Εισαγωγή

Ο ψευδάργυρος (Zn) είναι το δεύτερο πιο άφθονο ιχνοστοιχείο στον ανθρώπινο οργανισμό μετά τον σίδηρο, με το συνολικό του απόθεμα να κυμαίνεται μεταξύ 1.5 και 4.0 γραμμαρίων [20].

Η παρουσία του είναι απαραίτητη για τη λειτουργία περισσότερων από 300 ενζύμων, συμπεριλαμβανομένων των πολυμερασών RNA και DNA, των παραγόντων επιδιόρθωσης του DNA, της αλκαλικής φωσφατάσης και της υπεροξειδισμουτάσης [1, 2]. Η επάρκεια ψευδαργύρου είναι κρίσιμη για τη φυσιολογική κυτταρική διαίρεση, την ανοσολογική απόκριση και τη σύνθεση της εξωκυττάριας ουσίας, καθιστώντας τον απαραίτητο παράγοντα για την ταχεία και πλήρη επούλωση, τόσο των μαλακών μορίων, όσο και του οστίτη ιστού. Η έλλειψή του οδηγεί σε χαρακτηριστική καθυστέρηση της επούλωσης τραυμάτων και των καταγμάτων [2, 13].

1. Μηχανισμοί Δράσης: Πώς η επάρκεια ψευδαργύρου ευνοεί την επούλωση

Δρ Δημήτριος Ν, Γκέλης, Ιατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, Οδοντίατρος, Διδάκτωρ Ιατρικής Πανεπιστημίου Αθηνών, Ιατρικός Ερευνητής Συγγραφέας, Κόρινθος. Τηλ. 6944280764

Αικατερίνη Γκέλη, Ιατρός Ακτινοδιαγνώστρια, Άσσος Κορινθίας,Τηλ. 6944644820

Ο ψευδάργυρος επιταχύνει την επούλωση μέσω πολύπλοκων μοριακών και κυτταρικών μηχανισμών που δρουν συνεργικά στη φάση της φλεγμονής, του πολλαπλασιασμού και της αναδιαμόρφωσης.

1.1. Μοριακοί μηχανισμοί

Ο ψευδάργυρος δρα ως συμπαράγοντας και ρυθμιστής πολλών σηματοδοτικών μονοπατιών. Η επούλωση τραυμάτων και η πώρωση καταγμάτων αποτελούν σύνθετες βιολογικές διεργασίες που απαιτούν τον συγχρονισμό μοριακών και κυτταρικών μηχανισμών. Ο ψευδάργυρος (Zn) αποτελεί απαραίτητο ιχνοστοιχείο, το οποίο συμμετέχει σε πλήθος βιολογικών διεργασιών, δρώντας τόσο ως δομικό στοιχείο ενζύμων, όσο και ως ρυθμιστής σηματοδοτικών μονοπατιών. Τα τελευταία χρόνια έχει αναγνωριστεί ότι ο ψευδάργυρος λειτουργεί και ως ενδοκυττάριος σηματοδότης, επηρεάζοντας άμεσα την πορεία της επούλωσης [1, 2].

Ενεργοποίηση μονοπατιών επιδιόρθωσης: Σε μοριακό επίπεδο, ο ψευδάργυρος εμπλέκεται ενεργά στη ρύθμιση βασικών σηματοδοτικών μονοπατιών που σχετίζονται με τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, την επιβίωση και τη διαφοροποίηση. Ένα από τα σημαντικότερα μονοπάτια είναι το PI3K/Akt, το οποίο ενεργοποιείται παρουσία αυξημένων επιπέδων Zn²⁺. Η ενεργοποίηση του μονοπατιού αυτού οδηγεί σε ενίσχυση του πολλαπλασιασμού των ινοβλαστών, αναστολή της απόπτωσης και αύξηση της σύνθεσης πρωτεϊνών που είναι απαραίτητες για την αναγέννηση των ιστών. Παράλληλα, έχει αποδειχθεί ότι το μονοπάτι αυτό συμβάλλει στη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης, προάγοντας τη μετάβαση των μακροφάγων από τον φλεγμονώδη φαινότυπο Μ1 στον επανορθωτικό φαινότυπο Μ2, γεγονός που επιταχύνει την επούλωση [3, 4].

Εξίσου σημαντική είναι η δράση του ψευδαργύρου στο μονοπάτι Wnt/β-catenin, το οποίο διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στην οστεογένεση και την αναδόμηση των ιστών. Ο ψευδάργυρος αυξάνει τη σταθερότητα της β-κατενίνης (β-catenin) και ενισχύει τη μεταγραφή γονιδίων που σχετίζονται με τη διαφοροποίηση των οστεοβλαστών και την εναπόθεση ανόργανων στοιχείων στο οστό. Μέσω αυτών των μηχανισμών προάγεται η πώρωση των καταγμάτων και η αποκατάσταση της οστικής αρχιτεκτονικής [5].

Παράλληλα, ο ψευδάργυρος ρυθμίζει το μονοπάτι TGF-β/SMAD, το οποίο είναι απαραίτητο για τη σύνθεση κολλαγόνου και τη διαφοροποίηση των μυοϊνοβλαστών. Η ενεργοποίηση του TGF-β οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας και συμβάλλει στη σύγκλειση του τραύματος. Επιπλέον, ο ψευδάργυρος ενεργοποιεί το μονοπάτι MAPK/ERK, το οποίο συμμετέχει στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση, διαδικασίες κρίσιμες για την επαναεπιθηλιοποίηση [6].

Σε επίπεδο γονιδιακής έκφρασης, ο ψευδάργυρος αποτελεί βασικό δομικό στοιχείο των πρωτεϊνών τύπου zinc-finger, οι οποίες ρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με την αγγειογένεση, τον κυτταρικό κύκλο και την επούλωση. Η επάρκεια ψευδαργύρου εξασφαλίζει την ομαλή λειτουργία αυτών των μεταγραφικών παραγόντων και τη σωστή ενεργοποίηση των αντίστοιχων γονιδίων [1].

Σύνθεση κολλαγόνου: Ιδιαίτερη σημασία έχει και η συμμετοχή του ψευδαργύρου στη σύνθεση του κολλαγόνου και στη διαμόρφωση της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας. Ο ψευδάργυρος ενεργοποιεί τους ινοβλάστες και αυξάνει την παραγωγή κολλαγόνου τύπου I και III, ενώ παράλληλα ρυθμίζει τη δραστηριότητα των μεταλλοπρωτεϊνασών θεμέλιας ουσίας [matrix metalloproteinases (MMPs)], οι οποίες είναι Zn-εξαρτώμενα ένζυμα. Οι MMPs επιτρέπουν την αποδόμηση του κατεστραμμένου ιστού και την αντικατάστασή του με νέο, λειτουργικό ιστό. Η ισορροπία μεταξύ MMPs και των αναστολέων τους είναι κρίσιμη για την επιτυχή αναδιαμόρφωση της  εξωκυττάριας  θεμέλιας  ουσίας (ECM) [6].

Αντιοξειδωτική δράση: Ο ψευδάργυρος διαδραματίζει επίσης σημαντικό ρόλο στην αντιοξειδωτική άμυνα. Αποτελεί συστατικό της υπεροξειδικής δισμουτάσης (Cu/Zn-SOD) και επάγει τη σύνθεση μεταλλοθειονινών, οι οποίες δεσμεύουν ελεύθερες ρίζες και προστατεύουν τα κύτταρα από οξειδωτική βλάβη. Το οξειδωτικό stress αποτελεί σημαντικό ανασταλτικό παράγοντα της επούλωσης, και η μείωσή του από τον ψευδάργυρο συμβάλλει στην ταχύτερη αποκατάσταση των ιστών [2].

Αντιφλεγμονώδης και αντιμικροβιακή δράση: Σε επίπεδο ανοσολογικής απόκρισης, ο ψευδάργυρος ρυθμίζει τη φλεγμονή μέσω αναστολής του NF-κB και μείωσης της παραγωγής προφλεγμονωδών κυτταροκινών. Επιπλέον, επηρεάζει τη λειτουργία των μακροφάγων και προάγει τη μετάβαση σε αντιφλεγμονώδη φαινότυπο, γεγονός που διευκολύνει τη μετάβαση από τη φάση της φλεγμονής στη φάση της αναγέννησης [7, 8]. Παράλληλα, παρουσιάζει άμεση αντιμικροβιακή δράση, καθώς τα ιόντα Zn²⁺ διαταράσσουν τις βακτηριακές μεμβράνες και αναστέλλουν ενζυμικές διεργασίες των μικροοργανισμών, μειώνοντας τον κίνδυνο λοίμωξης του τραύματος [9].

1.2. Κυτταρικοί Μηχανισμοί

Πολλαπλασιασμός και μετανάστευση κυττάρων: Σε κυτταρικό επίπεδο, ο ψευδάργυρος προάγει τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση βασικών κυτταρικών πληθυσμών, όπως οι ινοβλάστες και τα κερατινοκύτταρα. Η ενίσχυση της κινητικότητας των κερατινοκυττάρων οδηγεί σε ταχύτερη επαναεπιθηλιοποίηση, ενώ η αυξημένη δραστηριότητα των ινοβλαστών συμβάλλει στην παραγωγή νέας θεμέλιας ουσίας. Οι δράσεις αυτές εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από τη ρύθμιση των μονοπατιών PI3K/Akt και MAPK [4, 6].

Η αγγειογένεση αποτελεί επίσης κρίσιμο στοιχείο της επούλωσης, καθώς εξασφαλίζει την παροχή οξυγόνου και θρεπτικών ουσιών στον αναγεννώμενο ιστό. Ο ψευδάργυρος αυξάνει την έκφραση του VEGF και προάγει τη μετανάστευση και τον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων, συμβάλλοντας στον σχηματισμό νέων αγγείων [5].

Τέλος, στην επούλωση των καταγμάτων, ο ψευδάργυρος ενισχύει τη δραστηριότητα των οστεοβλαστών, αυξάνει την έκφραση ενζύμων όπως η αλκαλική φωσφατάση και προάγει την εναπόθεση ανόργανων στοιχείων. Παράλληλα, αναστέλλει τη δραστηριότητα των οστεοκλαστών, συμβάλλοντας στην ισορροπία μεταξύ οστικής απορρόφησης και σχηματισμού, γεγονός που οδηγεί σε ταχύτερη και ποιοτικότερη πώρωση [5, 10].

Συνολικά, ο ψευδάργυρος δρα ως πολυεπίπεδος ρυθμιστής της επούλωσης, συνδέοντας μοριακά σήματα με κυτταρικές αποκρίσεις και ιστική αναγέννηση. Η επάρκειά του αποτελεί προϋπόθεση για τη φυσιολογική επούλωση, ενώ η κατανόηση των μηχανισμών δράσης του ανοίγει νέες προοπτικές για θεραπευτικές παρεμβάσεις.

2. Αιτιολογία της ανεπάρκειας ψευδαργύρου

Η ανεπάρκεια ψευδαργύρου αποτελεί σημαντικό παγκόσμιο πρόβλημα δημόσιας υγείας, με εκτιμώμενη επίπτωση που κυμαίνεται μεταξύ 17% και 20% του παγκόσμιου πληθυσμού, ιδιαίτερα σε χώρες χαμηλού και μεσαίου εισοδήματος [11, 12]. Παρά τη σχετικά ευρεία κατανομή του ψευδαργύρου στη διατροφή, η βιοδιαθεσιμότητά του επηρεάζεται από πολλούς διατροφικούς, γενετικούς και παθολογικούς παράγοντες, γεγονός που καθιστά την ανεπάρκεια συχνότερη από ό,τι αναμένεται.

Ανεπαρκής πρόσληψη: Η ανεπαρκής διατροφική πρόσληψη αποτελεί μία από τις κύριες αιτίες ανεπάρκειας ψευδαργύρου. Αν και σπάνια σε άτομα με ισορροπημένη διατροφή που περιλαμβάνει ζωικές πρωτεΐνες, η ανεπάρκεια παρατηρείται συχνά σε πληθυσμούς με υποσιτισμό, καθώς και σε ευάλωτες ομάδες όπως τα βρέφη, οι ηλικιωμένοι και τα άτομα που διαμένουν σε ιδρύματα ή βρίσκονται σε κατ’ οίκον φροντίδα [7]. Επιπλέον, αυξημένο κίνδυνο παρουσιάζουν οι έφηβοι λόγω αυξημένων αναγκών ανάπτυξης, οι έγκυες και θηλάζουσες γυναίκες λόγω αυξημένων μεταβολικών απαιτήσεων, καθώς και άτομα που ακολουθούν χορτοφαγικές ή αυστηρά φυτικές δίαιτες, στις οποίες η πρόσληψη ψευδαργύρου είναι συχνά χαμηλότερη και η απορρόφησή του μειωμένη [12, 13].

Δυσαπορρόφηση: Η δυσαπορρόφηση του ψευδαργύρου αποτελεί έναν επιπλέον σημαντικό μηχανισμό ανεπάρκειας. Ιδιαίτερο ρόλο διαδραματίζουν τα φυτικά οξέα (φυτάτες), τα οποία βρίσκονται σε τρόφιμα όπως τα δημητριακά ολικής άλεσης, τα όσπρια, οι ξηροί καρποί και η σόγια. Οι φυτάτες σχηματίζουν αδιάλυτα σύμπλοκα με τον ψευδάργυρο στον εντερικό αυλό, μειώνοντας σημαντικά τη βιοδιαθεσιμότητά του [14]. Έχει αναφερθεί ότι δίαιτες πλούσιες σε φυτικές ίνες και φυτικά οξέα μπορούν να μειώσουν την απορρόφηση του ψευδαργύρου σε σημαντικό βαθμό, γεγονός που εξηγεί τη συχνότερη εμφάνιση ανεπάρκειας σε πληθυσμούς που βασίζονται κυρίως σε φυτικές τροφές [14, 15].

Κληρονομικά νοσήματα: Σπανιότερα, η ανεπάρκεια ψευδαργύρου μπορεί να οφείλεται σε κληρονομικά νοσήματα, με χαρακτηριστικό παράδειγμα την εντεροπαθητική ακροδερματίτιδα. Πρόκειται για μια αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή που οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου SLC39A4, το οποίο κωδικοποιεί έναν μεταφορέα ψευδαργύρου στο έντερο. Η διαταραχή αυτή οδηγεί σε σοβαρή δυσαπορρόφηση ψευδαργύρου και εκδηλώνεται με δερματικές αλλοιώσεις, διάρροια και ανοσοανεπάρκεια [16].

Παθολογικές καταστάσεις: Διάφορες παθολογικές καταστάσεις σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ανεπάρκειας ψευδαργύρου. Ο σακχαρώδης διαβήτης, η χρόνια νεφρική νόσος και η ηπατική δυσλειτουργία επηρεάζουν τον μεταβολισμό και την απέκκριση του ψευδαργύρου, οδηγώντας σε μειωμένα επίπεδα στον οργανισμό [12]. Η χρόνια κατανάλωση αλκοόλ συνδέεται επίσης με μειωμένη πρόσληψη και αυξημένη αποβολή ψευδαργύρου. Επιπλέον, σοβαρές οξείες καταστάσεις όπως η σήψη, τα εκτεταμένα εγκαύματα και τα μεγάλα τραύματα οδηγούν σε ανακατανομή του ψευδαργύρου στους ιστούς και αυξημένες απώλειες, συμβάλλοντας στην ανάπτυξη ανεπάρκειας [2].

Φάρμακα: Σημαντικό ρόλο διαδραματίζουν στην ανεπάρκεια του ψευδαργύρου και φαρμακευτικοί παράγοντες. Η χρήση διουρητικών, ιδιαίτερα των θειαζιδικών, έχει συσχετιστεί με αυξημένη αποβολή ψευδαργύρου μέσω των ούρων και επακόλουθη ανάπτυξη ανεπάρκειας. Παρομοίως, άλλα φάρμακα, όπως η πενικιλλαμίνη και ορισμένα αντιεπιληπτικά, μπορούν να επηρεάσουν τον μεταβολισμό του ψευδαργύρου [12, 17].

Συνολικά, η ανεπάρκεια ψευδαργύρου είναι πολυπαραγοντική και συχνά υποδιαγιγνώσκεται. Η κατανόηση των αιτιολογικών παραγόντων είναι κρίσιμη για την έγκαιρη αναγνώριση και αντιμετώπιση της, ιδιαίτερα σε ασθενείς με αυξημένες ανάγκες επούλωσης, όπως εκείνοι με τραύματα ή κατάγματα.

3. Φυσιολογικά επίπεδα ψευδαργύρου στον ορό και διαγνωστική αξιολόγηση

Η εκτίμηση της κατάστασης του ψευδαργύρου στον ανθρώπινο οργανισμό αποτελεί σημαντική αλλά και ιδιαίτερα απαιτητική διαδικασία, δεδομένου ότι δεν υπάρχει ένας μοναδικός, απόλυτα αξιόπιστος βιοδείκτης που να αντανακλά με ακρίβεια τα συνολικά αποθέματα του ιχνοστοιχείου. Η μέτρηση του ψευδαργύρου στον ορό ή στο πλάσμα παραμένει η πλέον ευρέως χρησιμοποιούμενη εργαστηριακή παράμετρος στην κλινική πράξη, αν και αποτελεί έναν σχετικά «αδρό» δείκτη, επηρεαζόμενο από καταστάσεις φλεγμονής, λήψη φαρμάκων και μεταβολές στη συγκέντρωση πρωτεϊνών μεταφοράς, όπως η αλβουμίνη [18–20].

Ο ψευδάργυρος στον ορό αντιπροσωπεύει λιγότερο από 0,2% του συνολικού ψευδαργύρου του σώματος, με σημαντική ευαισθησία σε φλεγμονώδεις διεργασίες, όπου λειτουργεί ως αρνητικός αντιδραστήρας οξείας φάσης. Επιπλέον, παράγοντες όπως η ώρα λήψης δείγματος, η νηστεία, η εγκυμοσύνη ή η λήψη φαρμάκων μπορεί να επηρεάσουν τα μετρούμενα επίπεδα [19, 21].

Η χρήση προηγμένων αναλυτικών μεθόδων, όπως η φασματομετρία μάζας επαγωγικά συζευγμένου πλάσματος (ICP-MS), έχει βελτιώσει την ακρίβεια των μετρήσεων και μειώσει τη διακύμανση που παρατηρείται με τις παλαιότερες χρωματομετρικές μεθόδους [22]. Σύγχρονες μελέτες που βασίζονται σε ICP-MS έχουν καταρτίσει αναλυτικούς πίνακες φυσιολογικών τιμών ψευδαργύρου ανά ηλικία και φύλο, οι οποίοι συνοψίζονται στον πίνακα 1.

Πίνακας 1. Φυσιολογικές τιμές ψευδαργύρου στον ορό (μmol/L) ανά ηλικία και φύλο [23, 24, 56]

Οι τιμές χαμηλότερες από 7,0 μmol/L ή <45.8 θεωρούνται ενδεικτικές ανεπάρκειας και συχνά συνοδεύονται από κλινικά συμπτώματα, όπως δερματικές αλλοιώσεις, διαταραχές ανοσολογικής λειτουργίας και καθυστερημένη επούλωση τραυμάτων [19, 23]. Ωστόσο, η διάγνωση δεν θα πρέπει να βασίζεται αποκλειστικά στον ορό ψευδαργύρου, αλλά να λαμβάνει υπόψη το κλινικό ιστορικό, τη διατροφική πρόσληψη και την παρουσία συννοσηροτήτων που επηρεάζουν τον μεταβολισμό του ψευδαργύρου.

Η διεθνής εμπειρία δείχνει ότι ο συνδυασμός εργαστηριακών μετρήσεων, διατροφικής εκτίμησης και αξιολόγησης λειτουργικών δεικτών αποτελεί την πιο αξιόπιστη προσέγγιση για την ακριβή εκτίμηση της κατάστασης του ψευδαργύρου [18, 23].

4. Πηγές ψευδαργύρου στη διατροφή και χρήση συμπληρωμάτων

Η διατροφική πρόσληψη ψευδαργύρου αποτελεί τον κύριο παράγοντα για τη διατήρηση επαρκών επιπέδων στον οργανισμό. Ο ψευδάργυρος βρίσκεται σε ποικίλα τρόφιμα, με τη βιοδιαθεσιμότητά του να επηρεάζεται σημαντικά από τη σύνθεση της δίαιτας και την παρουσία συστατικών που είτε ενισχύουν είτε εμποδίζουν την απορρόφησή του [18, 19].

Οι κύριες φυσικές πηγές ψευδαργύρου είναι τα τρόφιμα ζωικής προέλευσης, τα οποία προσφέρουν υψηλή βιοδιαθεσιμότητα λόγω της χαμηλής περιεκτικότητας σε αναστολείς απορρόφησης και της παρουσίας πρωτεϊνών που διευκολύνουν την εντερική πρόσληψη. Αυτά περιλαμβάνουν: κόκκινο κρέας, πουλερικά, ψάρια και θαλασσινά, με ιδιαίτερη αναφορά στα οστρακοειδή όπως τα μύδια και τα στρείδια, που θεωρούνται από τις πλουσιότερες πηγές ψευδαργύρου [12, 25].

Φυτικές τροφές, όπως τα όσπρια, οι ξηροί καρποί, οι σπόροι (π.χ. κολοκυθόσποροι, σουσάμι) και τα δημητριακά ολικής άλεσης, περιέχουν επίσης σημαντικές ποσότητες ψευδαργύρου, αλλά η βιοδιαθεσιμότητά του μειώνεται λόγω της παρουσίας φυτικών οξέων (φυτάτες), που σχηματίζουν αδιάλυτα σύμπλοκα με τον ψευδάργυρο και περιορίζουν την απορρόφησή του [14, 15]. Οι στρατηγικές επεξεργασίας των τροφίμων, όπως η βλάστηση, η ζύμωση και η εμβάπτιση, μπορούν να μειώσουν το περιεχόμενο σε φυτάτες και να αυξήσουν τη διαθεσιμότητα του ψευδαργύρου από φυτικές πηγές [14, 26].

Η συνιστώμενη ημερήσια πρόσληψη ψευδαργύρου εξαρτάται από την ηλικία, το φύλο και τις ειδικές συνθήκες, όπως εγκυμοσύνη και θηλασμός. Σύμφωνα με τις τελευταίες συστάσεις του Institute of Medicine (IOM), οι ημερήσιες ανάγκες είναι: 11 mg για ενήλικες άνδρες και 8 mg για ενήλικες γυναίκες, με αύξηση κατά 2–3 mg κατά τη διάρκεια εγκυμοσύνης και θηλασμού [27]. Για παιδιά και εφήβους, οι ανάγκες κυμαίνονται μεταξύ 2 και 9 mg/ημέρα, ανάλογα με την ηλικία και το φύλο [27].

Σε περιπτώσεις όπου η πρόσληψη από τη δίαιτα είναι ανεπαρκής ή η απορρόφηση μειωμένη, η χρήση συμπληρωμάτων ψευδαργύρου μπορεί να είναι αναγκαία. Τα συμπληρώματα διατίθενται σε διάφορες μορφές, όπως ο πικολινικός ψευδάργυρος,  γλυκινικός ψευδάργυρος, οξείδιο του ψευδαργύρου, θειικός ψευδάργυρος και κιτρικός ψευδάργυρος, με τη βιοδιαθεσιμότητα να διαφέρει σημαντικά μεταξύ των μορφών. Ο πικολινικός ψευδάργυρος (zinc picolinate)  θεωρείται από τις πιο απορροφήσιμες μορφές ψευδαργύρου]. Το συμπλήρωμα διατροφής Zincobell περιέχει σε κάθε κάψουλά του 10mg πικολινικού ψευδαργύρου και 119mg βιταμίνης C

Η χορήγηση συμπληρωμάτων θα πρέπει να γίνεται υπό ιατρική επίβλεψη, καθώς η υπερβολική πρόσληψη μπορεί να προκαλέσει τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένων γαστρεντερικών διαταραχών, διαταραχών του ανοσοποιητικού και αναστολής της απορρόφησης χαλκού [17]. Σε άτομα με αυξημένες ανάγκες ή δυσκολία στη διατροφή (π.χ. ηλικιωμένοι, ασθενείς με εγκαύματα ή χρόνια νοσήματα), η συμπληρωματική χορήγηση ψευδαργύρου  μπορεί να συμβάλλει  στην επίτευξη επαρκών επιπέδων ψευδαργύρου και στη βελτίωση της επούλωσης των ιστών [2].

Συνολικά, η διατήρηση επαρκών επιπέδων ψευδαργύρου μέσω ισορροπημένης διατροφής και, όταν χρειάζεται, συμπληρωμάτων αποτελεί κρίσιμο παράγοντα για τη βιολογική λειτουργία του οργανισμού, ιδιαίτερα στην ανοσολογική άμυνα, την επιδιόρθωση των ιστών και τη σωστή λειτουργία των ενζύμων που εξαρτώνται από το ιχνοστοιχείο.

5. Συνέργεια ψευδαργύρου με βιταμίνες D3, K2 και μαγνήσιο στην επούλωση τραυμάτων και την οστική υγεία

Η επούλωση των καταγμάτων και η διατήρηση της οστικής υγείας αποτελούν πολυπαραγοντικές διαδικασίες που δεν εξαρτώνται αποκλειστικά από τον ψευδάργυρο. Η επάρκεια και η ισορροπία άλλων μικροθρεπτικών ουσιών, όπως η βιταμίνη D3, η βιταμίνη K2 και το μαγνήσιο, είναι εξίσου κρίσιμη για τη βιολογική λειτουργία του οστού και την αποτελεσματική αναγέννηση ιστών [30, 31].

Ο ψευδάργυρος και το μαγνήσιο δρουν συνεργικά με τη βιταμίνη D3, ενισχύοντας την οστική απορρόφηση και τον σχηματισμό οστού. Το μαγνήσιο είναι συστημικός ρυθμιστής της ενεργοποίησης της βιταμίνης D3 με τελική κατάληξη τη μετατροπή της βιταμίνης D3  στην ενεργή της μορφή, 1,25-διυδροξυβιταμίνη D3 (calcitriol) [32].

Ο ψευδάργυρος, με τη σειρά του, επηρεάζει τη δράση του υποδοχέα βιταμίνης D (VDR), ενισχύοντας την πρόσδεση της 1,25-διυδροξυβιταμίνη D3 στο DNA και την επαγωγή γονιδίων που συμμετέχουν στην απορρόφηση του ασβεστίου και στην ωρίμανση των οστεοβλαστών [33, 34].

Η συνεργική δράση αυτών των στοιχείων έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει την οστική πυκνότητα, ενισχύει την οστική αναγέννηση και προάγει την ταχεία επούλωση καταγμάτων, ιδιαίτερα σε καταστάσεις υποσιτισμού ή μειωμένης οστικής μάζας [35].

Από την παρουσία και δράση της βιταμίνης K2 εξαρτάται η δράση δυο πρωτεϊνών, ήτοι, της  οστεοκαλσίνης (osteocalcin) και της MGP (Matrix Gla Protein). Αυτές είναι  δύο κρίσιμες εξαρτώμενες από βιταμίνη Κ2 πρωτεΐνες (vitamin K–dependent proteins) που ρυθμίζουν πού θα πάει το ασβέστιο: Στα οστά (εκεί που το θέλουμε) και όχι στα αγγεία  [36].  Αναλυτικότερα: Η οστεοκαλσίνη δεσμεύει Ca²⁺ ,  το ενσωματώνει στα οστά και ρυθμίζει τη μεταλλοποίηση (mineralization). Για να λειτουργήσει χρειάζεται γ-καρβοξυλίωση, που γίνεται από τη βιταμίνη Κ2). Μόνο η καρβοξυλιωμένη μορφή οστεοκαλσίνης είναι ενεργή.

Η Matrix Gla Protein παράγεται στα αγγεία, τους χόνδρους, και τους μαλακους ιστούς. Δρά αναστέλλοντας ει την εναπόθεση ασβεστίου στα αγγεία, εμποδίζοντας έτσι την  αγγειακή ασβεστοποίηση. Γιαυτό χαρακτηρίζεται ως ένας  από τους ισχυρότερους φυσικούς «αντιασβεστοποιητές».

Η οστεοκαλσίνη και η Matrix Gla Protein είναι βιταμίνη Κ-εξαρτώμενες πρωτεΐνες που υφίστανται γ-καρβοξυλίωση υπολειμμάτων γλουταμικού οξέος μέσω της γ-γλουταμυλικής καρβοξυλάσης. Η τροποποίηση αυτή δημιουργεί υπολείμματα γ-καρβοξυγλουταμικού (Gla), τα οποία επιτρέπουν υψηλής συγγένειας δέσμευση ιόντων Ca²⁺.

Χωρίς επαρκή βιταμίνη Κ2, η μεταφορά ασβεστίου στον οστίτη ιστό  περιορίζεται, με αποτέλεσμα τα οφέλη του ψευδαργύρου και της βιταμίνης D3 στην οστική πυκνότητα να υπολείπονται. Παράλληλα, η βιταμίνη Κ2 προστατεύει τα μαλακά μόρια από ανεπιθύμητη ασβεστοποίηση, μειώνοντας τον κίνδυνο αγγειακής ασβεστοποίησης και καρδιομεταβολικών επιπλοκών [37, 38].

Οι κλινικές και πειραματικές μελέτες υποστηρίζουν ότι η βέλτιστη οστική αναγέννηση επιτυγχάνεται όταν υπάρχει επάρκεια όλων των παραγόντων: ψευδαργύρου, μαγνησίου, βιταμίνης D3 και βιταμίνης K2. Η διατροφική και συμπληρωματική στρατηγική που συνδυάζει αυτά τα θρεπτικά συστατικά μπορεί να βελτιώσει την επούλωση καταγμάτων, να μειώσει τον χρόνο ανάκαμψης και να ενισχύσει την ποιότητα της οστικής μήτρας [39, 40].

Η κατανόηση της πολυπαραγοντικής αυτής συνέργειας αποτελεί κρίσιμο στοιχείο για την κλινική διαχείριση ασθενών με οστικά τραύματα ή αυξημένο κίνδυνο οστεοπόρωσης. Επιπλέον, παρέχει τη βάση για την ανάπτυξη στοχευμένων διαιτητικών παρεμβάσεων και συμπληρωματικών πρωτοκόλλων που προάγουν την ιστική ανάπλαση και την οστική υγεία σε διαφορετικές ηλικιακές ομάδες.

6. Συμπληρωματική λήψη ψευδαργύρου, βιταμίνης D3, μαγνησίου και βιταμίνης K2: πότε και πώς

Η συμπληρωματική λήψη ψευδαργύρου, βιταμίνης D3, μαγνησίου και βιταμίνης K2 αποτελεί κρίσιμο εργαλείο στη διαχείριση ατόμων με ανεπάρκεια ή αυξημένες ανάγκες, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις καθυστερημένης επούλωσης τραυμάτων, καταγμάτων ή μετεγχειρητικής αποκατάστασης [2, 18, 40]. Η χορήγηση πρέπει να βασίζεται σε τεκμηριωμένα κριτήρια, με στόχο τη βελτιστοποίηση της ιστικής ανάπλασης και την αποφυγή υπερδοσολογίας, η οποία μπορεί να προκαλέσει τοξικότητα.

Η ένδειξη για συμπλήρωση συνίσταται σε περιπτώσεις επιβεβαιωμένης ανεπάρκειας ψευδαργύρου, όπως αυτή ορίζεται από συγκεντρώσεις ορού <7,0 μmol/L, σε άτομα με παράγοντες κινδύνου (π.χ. ηλικιωμένοι, χρόνια τραύματα, υποσιτισμός, νοσήματα που μειώνουν την απορρόφηση), ή για τη βελτιστοποίηση της επούλωσης σε μετεγχειρητικό πλαίσιο [18, 20]. Σε αυτούς τους ασθενείς, η συμπληρωματική χορήγηση πρέπει να γίνεται παράλληλα με την αξιολόγηση των επιπέδων βιταμίνης D, μαγνησίου και K2, καθώς η αλληλεπίδρασή τους είναι καθοριστική για τον οστικό σχηματισμό και την ιστική ανάπλαση [2, 33, 36].

Η δοσολογία του ψευδαργύρου εξαρτάται από τον στόχο της χορήγησης. Για θεραπευτική αντιμετώπιση της ανεπάρκειας, συνιστάται 1–3 mg στοιχειακού ψευδαργύρου ανά kg σωματικού βάρους ημερησίως [19].  Αυτή η υψηλή δόση ρίναι δικαιολογημένη μόνο σε τεκμηριωμένη ανεπάρκεια  ψευδαργύρου σε νοσοκομειακούς ασθενείς και πρέπει  να χορηγείται υπό ιατρική παρακολούθηση. Είναι  χρονικά περιορισμένη και συνοδεύεταιαπό συχνές μετρήσεις των επιπέδων του ψευδαργύρου και του χαλκού στον ορό του αίματος.

 Για γενική υποστήριξη της επούλωσης, η χορήγηση 15–30 mg στοιχειακού ψευδαργύρου ημερησίως  (1-3 κάψουλες Zincobell ημερησίως) θεωρείται ασφαλής και αποτελεσματική [2, 40].

Η βιοδιαθεσιμότητα του ψευδαργύρου εξαρτάται σημαντικά από τη χημική του μορφή. Ο πικολινικός ψευδάργυρος παρουσιάζει υψηλή απορρόφηση, ενώ το οξείδιο του ψευδαργύρου χαμηλή. Οι οργανικές μορφές, όπως ο πικολινικός, γλυκονικός και κιτρικός ψευδάργυρος, απορροφώνται καλύτερα από τις ανόργανες μορφές (θειικός, οξείδιο), καθώς μπορούν να χρησιμοποιήσουν μεταφορείς αμινοξέων για την εντερική πρόσληψη [17, 29].

Ο χρόνος λήψης παίζει επίσης σημαντικό ρόλο. Η απορρόφηση του ψευδαργύρου μειώνεται σε παρουσία φυτικών οξέων (φυτάτες) και γαλακτικών πρωτεϊνών, γι’ αυτό συνιστάται λήψη μακριά από τα γεύματα (π.χ. 1 ώρα πριν ή 2 ώρες μετά το φαγητό) [29]. Σε μετεγχειρητική υποστήριξη, η χορήγηση μπορεί να ξεκινήσει 1 εβδομάδα προεγχειρητικά και να συνεχιστεί για 2 εβδομάδες μετεγχειρητικά, προκειμένου να υποστηριχθεί η ταχεία επούλωση και η αναγέννηση των ιστών [20, 32].

Παράλληλα, η χορήγηση βιταμίνης D3, μαγνησίου και K2 ενισχύει τη δράση του ψευδαργύρου. Το μαγνήσιο είναι απαραίτητο για τη μετατροπή της βιταμίνης D3 στην ενεργή της μορφή, ενώ ο ψευδάργυρος αυξάνει τη δραστικότητα του υποδοχέα της βιταμίνης D (VDR) [33]. Η βιταμίνη K2 κατευθύνει το ασβέστιο στην οστική μήτρα μέσω της ενεργοποίησης της οστεοκαλσίνης, αποτρέποντας παράλληλα την ανεπιθύμητη ασβεστοποίηση των μαλακών ιστών [36, 41]. Η ολοκληρωμένη προσέγγιση των παραγόντων αυτών επιτρέπει την αποτελεσματική υποστήριξη της επούλωσης, τη βελτίωση της οστικής πυκνότητας και τη μείωση των επιπλοκών από ανεπαρκή αναγέννηση ιστών.

Συνολικά, η συμπληρωματική χορήγηση ψευδαργύρου, βιταμίνης D3, μαγνησίου και βιταμίνης K2 πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με τα εργαστηριακά ευρήματα, τους παράγοντες κινδύνου και τις θεραπευτικές ανάγκες, με στόχο την υποστήριξη της ιστικής ανάπλασης και της οστικής υγείας, με ταυτόχρονη αποφυγή υπερδοσολογίας και ανεπιθύμητων αλληλεπιδράσεων.

7. Ημερήσια δόση πικολινικού ψευδαργύρου σε ασθενή με κάταγμα

Όταν αποφασίζεται η συμπληρωματική χορήγηση ψευδαργύρου σε ασθενή με κάταγμα ή πολλαπλά κατάγματα, η δόση πρέπει να καθορίζεται με βάση:

• τον στόχο της θεραπείας (διόρθωση ανεπάρκειας vs υποστήριξη επούλωσης),
• την κατάσταση των επιπέδων ψευδαργύρου στον ορό,
• την ηλικία και τα συνυπάρχοντα νοσήματα, και
• την πιθανή λήψη άλλων μικροθρεπτικών (π.χ. βιταμίνη D, μαγνήσιο, Κ2) [2, 18, 40].

1) Στόχος: διόρθωση ανεπάρκειας
Σε περιπτώσεις επιβεβαιωμένης ανεπάρκειας ψευδαργύρου στον ορό (π.χ. <7,0 μmol/L ή< 45,8 μg/dL ), η θεραπευτική δόση που συνιστάται στην κλινική βιβλιογραφία κυμαίνεται περίπου:

• 1–3 mg στοιχειακού ψευδαργύρου ανά kg σωματικού βάρους ημερησίως για 6–12 εβδομάδες,
  → για ενήλικα 70 kg αυτό αντιστοιχεί σε 70–210 mg στοιχειακού Zn/ημέρα [19, 42].
  Η δόση αυτή υπερβαίνει τις συνήθεις καθημερινές ανάγκες, καθώς στοχεύει στην ταχεία αποκατάσταση των αποθεμάτων και στη στήριξη της επούλωσης ιστών [19] και γίνεται υπό νοσοκομειακές συνθήκες.

2) Στόχος: υποστήριξη επούλωσης χωρίς βαριά ανεπάρκεια
Για ασθενείς χωρίς σοβαρή ανεπάρκεια αλλά με καθυστερημένη επούλωση ή οστεοποιητική ανάγκη (π.χ. σύνθετα κατάγματα, ηλικιωμένοι):

• 15–30 mg στοιχειακού πικολινικού ψευδαργύρου ημερησίως (1-3 κάψουλες Zincobel ημερησίως) συχνά θεωρούνται επαρκείς για τη στήριξη της επούλωσης [2, 40].

3) Επιλογή μορφής – πικολινικός ψευδάργυρος
Η βιοδιαθεσιμότητα του ψευδαργύρου εξαρτάται από το άλας με το οποίο χορηγείται:

• Ο πικολινικός ψευδάργυρος (Ζincobell) έχει υψηλότερη απορρόφηση και βιοδιαθεσιμότητα σε σύγκριση με το οξείδιο του ψευδαργύρου και τον θειικό ψευδάργυρο [14, 17].
• Οι οργανικές μορφές ψευδαργύρου, όπως ο πικολινικός, απορροφώνται καλύτερα από τις ανόργανες [14].Έτσι, πικολινικό Zn στις δόσεις που αναφέρθηκαν παραπάνω παρέχει πιο αποτελεσματική αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα και καλύτερη υποστήριξη της επούλωσης.

4) Χρόνος και διάρκεια λήψης
Για οστικά κατάγματα, η συμπληρωματική χορήγηση μπορεί να δοθεί:

• από την ημέρα της διάγνωσης του κατάγματος ή του χειρουργείου,
• για 6–12 εβδομάδες,
• και να επανεκτιμηθεί με επανέλεγχο επιπέδων ψευδαργύρου και κλινική ανταπόκριση [2, 19].

5) Ασφάλεια και αλληλεπιδράσεις
Όταν η δόση ξεπερνά τις 40 mg στοιχειακού ψευδαργύρου/ημέρα για μακρά χρονική περίοδο, υπάρχει κίνδυνος:

• έλλειψης χαλκού,
• γαστρεντερικών ενοχλήσεων,
• αναστολής ανοσολογικής λειτουργίας [29].
  Για αυτό, οι υψηλές δόσεις πρέπει να χορηγούνται υπό ιατρική επίβλεψη και με παρακολούθηση επιπέδων χαλκού/ψευδαργύρου.

Παράδειγμα δοσολογίας

Σημείωση: Οι τιμές αφορούν στοιχειακό ψευδάργυρο, όχι το βάρος του αλάτος. Για πικολινικό ψευδάργυρο ~30 mg στοιχειακού αντιστοιχεί σε μεγαλύτερη μάζα σκευάσματος.

8. Συμπερασματική σύσταση

Για ασθενή με κάταγμα:

• Σε βαριά ανεπάρκεια → θεραπευτικά 70–210 mg στοιχειακού Zn/ημέρα (π.χ. πικολινικό Zn),
• Σε υποστήριξη επούλωσης χωρίς σοβαρή ανεπάρκεια → 15–30 mg στοιχειακού Zn/ημέρα,
• Πάντα υπό ιατρική επίβλεψη, με παρακολούθηση εργαστηριακών δεικτών και πιθανές αλληλεπιδράσεις.

9. Παρενέργειες υψηλών δόσεων

Οι μεγάλες δόσεις ψευδαργύρου, ιδιαίτερα όταν λαμβάνονται με άδειο στομάχι, μπορεί να προκαλέσουν έντονη ναυτία, έμετο, κοιλιακό άλγος και δυσπεψία. Αυτά τα γαστρεντερικά συμπτώματα είναι τα πιο συχνά περιοριστικά αποτελέσματα σε υψηλές δόσεις [17, 40].

Η ένταση των συμπτωμάτων εξαρτάται από:

• Τη δόση και τη μορφή του ψευδαργύρου: Το οξείδιο του ψευδαργύρου και άλλες ανόργανες μορφές προκαλούν πιο συχνά γαστρεντερική δυσφορία σε σχέση με τις οργανικές μορφές όπως ο πικολινικός (Zincobell), ο γλυκονικός ή ο κιτρικός ψευδάργυρος [29].
• Τον χρόνο λήψης: Η λήψη με τροφή μειώνει την πιθανότητα ναυτίας, αν και περιορίζει ελαφρά την απορρόφηση [14, 29].
• Την ευαισθησία του ατόμου: Ορισμένα άτομα είναι πιο ευαίσθητα και εμφανίζουν συμπτώματα, π.χ.ναυτία, ακόμη και σε μέτριες δόσεις (~30–40 mg στοιχειακού ψευδαργύρου ημερησίως).

Συνιστάται λοιπόν, όταν απαιτούνται υψηλές δόσεις για θεραπευτικούς σκοπούς:

• Χορήγηση σε διαιρεμένες δόσεις κατά τη διάρκεια της ημέρας.
• Λήψη με μικρό γεύμα για μείωση της γαστρεντερικής δυσφορίας.
• Παρακολούθηση συμπτωμάτων και προσαρμογή δόσης αν εμφανιστεί έντονη ναυτία.

10.Μηχανισμοί Ενδοκυττάριας Εισόδου Ψευδαργύρου: Μεταφορείς και Ιονοφόροι Παράγοντες

Ακόμη και όταν υπάρχει επάρκεια ψευδαργύρου στον ορό και τον εξωκυττάριο χώρο, η είσοδός του στα κύτταρα δεν είναι μια παθητική διαδικασία. Η βιοδιαθεσιμότητα του ψευδαργύρου σε ενδοκυτταρικό επίπεδο εξαρτάται κρίσιμα από δύο συμπληρωματικούς μηχανισμούς: την ενεργό μεταφορά μέσω ειδικών πρωτεϊνών-μεταφορέων και την επαγόμενη μεταφορά μέσω ιονοφόρων παραγόντων.

10.1. Πρωτεΐνες-Μεταφορείς: Οι Ρυθμιστικές «Πύλες» Εισόδου

Ο ψευδάργυρος δεν μπορεί να διαπεράσει την κυτταρική μεμβράνη από μόνος του, καθώς είναι υδρόφιλο και φορτισμένο ιόν. Η είσοδός του πραγματοποιείται κυρίως μέσω ειδικών πρωτεϊνών της οικογένειας ZIP (Zrt- and Irt-like Proteins) , οι οποίες μεταφέρουν τον ψευδάργυρο από τον εξωκυττάριο χώρο στο κυτταρόπλασμα [43, 44].

Δύο μεταφορείς είναι ιδιαίτερα σημαντικοί για την ενδοκυττάρια πρόσληψη:

• ZIP4 (SLC39A4):Αποτελεί τον κύριο μεταφορέα ψευδαργύρου στην κορυφαία μεμβράνη των εντεροκυττάρων. Η έκφρασή του ρυθμίζεται αυστηρά από τις ανάγκες του οργανισμού: σε καταστάσεις ανεπάρκειας ψευδαργύρου, αυξάνεται η μεταφορά του στην κυτταρική επιφάνεια για να ενισχυθεί η απορρόφηση, ενώ σε περίσσεια αποδομείται [45, 46]. Μεταλλάξεις στο γονίδιο SLC39A4 ευθύνονται για την ακροδερματίτιδα εντεροπαθητική, μια κληρονομική νόσο που χαρακτηρίζεται από σοβαρή ανεπάρκεια ψευδαργύρου [46].
• ZIP14 (SLC39A14):Είναι ένας μεταφορέας ευρέος φάσματος που εντοπίζεται στη βασική πλευρά των εντεροκυττάρων και σε πολλούς ιστούς, όπως το ήπαρ. Παίζει σημαντικό ρόλο στην είσοδο του ψευδαργύρου από την κυκλοφορία του αίματος στα κύτταρα των ιστών [44, 47]. Η έκφραση του ZIP14 επάγεται από προφλεγμονώδη ερεθίσματα, όπως η ιντερλευκίνη-6 (IL-6), συνδέοντας τη φλεγμονή με τον μεταβολισμό του ψευδαργύρου [48]. Επιπλέον, συμβάλλει στη διατήρηση της εντερικής βατότητας και της ομοιόστασης του επιθηλίου [49].

10.2. Ιονοφόροι Παράγοντες: Ενισχυτές της Κυτταρικής Εισόδου

Παράλληλα με τους πρωτεϊνικούς μεταφορείς, υπάρχει μια κατηγορία φυσικών ενώσεων, γνωστών ως ιονοφόροι ψευδαργύρου (zinc ionophores) , οι οποίες έχουν την ικανότητα να συνοδεύουν τον ψευδάργυρο διαμέσου της κυτταρικής μεμβράνης, ανεξάρτητα από τους μεταφορείς ZIP [50, 51]. Αυτές οι ενώσεις είναι κυρίως πολυφαινόλες που βρίσκονται σε συγκεκριμένα τρόφιμα.

Φυσικές χημικές ενώσεις που δρουν ως ιονοφόροι ψευδαργύρου:

Μηχανισμός Δράσης: Οι ιονοφόροι παράγοντες δρουν δημιουργώντας ένα λιπόφιλο σύμπλοκο με το ιόν ψευδαργύρου. Το σύμπλοκο αυτό, σε αντίθεση με το ελεύθερο ιόν, μπορεί να διαπεράσει τον υδρόφοβο πυρήνα της κυτταρικής μεμβράνης. Κατά τη διέλευση, ο ψευδάργυρος απελευθερώνεται στο κυτταρόπλασμα, αυξάνοντας άμεσα τη διαθέσιμη ενδοκυττάρια δεξαμενή του [50, 54].

10.3. Ο Ρόλος του Ασκορβικού Οξέος (Βιταμίνη C)

Το ασκορβικό οξύ (βιταμίνη C) δεν λειτουργεί ως ιονοφόρος, αλλά παίζει έναν εξίσου σημαντικό ρόλο διευκολύνοντας τη μεταφορά του ψευδαργύρου. Λειτουργεί ως αναγωγικός παράγοντας, συμβάλλοντας στη διατήρηση του ψευδαργύρου στη δισθενή (Zn²⁺) μορφή του, η οποία είναι η μόνη μορφή που μπορεί να αναγνωριστεί και να μεταφερθεί από τους μεταφορείς ZIP [55]. Η συνδυασμένη παρουσία ψευδαργύρου και βιταμίνης C μπορεί να ενισχύσει την κυτταρική πρόσληψη του ιχνοστοιχείου[55]. Το συμπλήρωμα διατροφής Zincobell περιέχει σε κάθε κάψουλά του 10mg Πικολινικού Ψευδαργύρου και 119mg βιταμίνης C

Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση

1. Lin PH, Sermersheim M, Li H, Lee PHU, Steinberg SM, Ma J. Zinc in wound healing modulation. 2018;10(1):16.
2. Gupta KC, Kumar P, Chatterjee S, Gupta A. The role of zinc in wound healing. 2020;12(6):e8751.
3. Feng X, Ji Y, Zhang C, Jin T, Li J, Guo J. CCL6 promotes M2 macrophage polarization through PI3K/Akt pathway. Exp Dermatol. 2023;32(4):403–412.
4. Wu Y, Zhang J, Liu H. Zinc-mediated activation of PI3K/Akt signaling pathways. World Acad Sci J. 2024;6:285.
5. Li Y, Zhang X, Wang H. Zinc and Wnt/β-catenin signaling in bone regeneration. J Orthop Res. 2023;41(2):245–256.
6. Stechmiller JK. Role of nutrition in wound healing. Adv Skin Wound Care. 2015;28(4):175–188.
7. Haase H, Rink L. The immune system and the impact of zinc. Trends Immunol. 2018;39(8):634–645.
8. Xiao L, et al. Zinc regulates macrophage polarization in tissue repair. J Nanobiotechnol. 2024;22:40.
9. Lemire JA, Harrison JJ, Turner RJ. Antimicrobial activity of metals. Nat Rev Microbiol. 2013;11(6):371–384.
10. Yamaguchi M. Role of zinc in bone formation and resorption. Mol Cell Biochem. 2010;338(1-2):241–254.
11. Wessells KR, Brown KH. Estimating the global prevalence of zinc deficiency. PLoS One. 2012;7(11):e50568.
12. Prasad AS. Zinc in human health: effect of zinc on immune cells. Mol Med. 2008;14(5-6):353–357.
13. Gibson RS. Zinc deficiency and human health. 2013;5(10):4263–4273.
14. Hambidge KM, Miller LV, Westcott JE, Krebs NF. Dietary phytate and zinc bioavailability. Am J Clin Nutr. 2010;91(5):1478S–1483S.
15. Foster M, Samman S. Zinc and regulation of inflammatory cytokines. 2012;4(7):676–694.
16. Küry S, Dréno B, Bézieau S, et al. Identification of SLC39A4 mutation in acrodermatitis enteropathica. Nat Genet. 2002;31(3):239–240.
17. Fosmire GJ. Zinc toxicity. Am J Clin Nutr. 1990;51(2):225–227.
18. King JC, Brown KH, Gibson RS, Krebs NF, Lowe NM, Siekmann JH, et al. Biomarkers of nutrition for development (BOND)—zinc review. J Nutr. 2016;146(4):858S–885S.
19. Lowe NM, Fekete K, Decsi T. Methods of assessment of zinc status in humans: a systematic review. Am J Clin Nutr. 2009;89(6):2040S–2051S.
20. Prasad AS. Zinc: role in immunity, oxidative stress and chronic inflammation. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2009;12(6):646–652.
21. Harrington JM, Young DJ, Essader AS, Sumner SJ, Levine KE. Analysis of human serum and whole blood for mineral content by ICP-MS. Methods Mol Biol. 2012;931:113–123.
22. International Zinc Nutrition Consultative Group (IZiNCG), Brown KH, Rivera JA, Bhutta Z, Gibson RS, King JC, et al. International Zinc Nutrition Consultative Group (IZiNCG) technical document #1. Food Nutr Bull. 2004;25(1 Suppl 2):S99–S203.
23. Mayo Clinic Laboratories. Zinc, serum—reference values and clinical interpretation. Rochester (MN): Mayo Foundation for Medical Education and Research; 2023.
24. Gibson RS. Zinc: the missing link in global nutrition. Food Nutr Bull. 2012;33(2 Suppl):S14–S19.
25. Gibson RS. Principles of Nutritional Assessment. 3rd ed. Oxford University Press; 2005.
26. Institute of Medicine (US) Panel on Micronutrients. Dietary Reference Intakes for Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc. Washington (DC): National Academies Press; 2001.
27. Maret W. Zinc in human health: effect of zinc on immune cells. Mol Med. 2015;21(Suppl 1):S7–S13.
28. Prasad AS. Clinical, immunological, anti-inflammatory and antioxidant roles of zinc. Exp Gerontol. 2008;43(5):370–377.
29. Sandstead HH. Zinc deficiency: a public health problem? Am J Clin Nutr. 1994;59(5 Suppl):S493–S494.
30. Heaney RP, Weaver CM, Fitzsimmons ML. Role of calcium and other nutrients in bone health. Nutr Rev. 2000;58(9):276–282.
31. Rizzoli R, Reginster JY, Arnal JF, Bautmans I, Beaudart C, Bischoff-Ferrari H, et al. Quality of life in sarcopenia and frailty. Calcif Tissue Int. 2013;93(2):101–120.
32. Rude RK, Gruber HE. Magnesium deficiency and osteoporosis: animal and human observations. J Nutr Biochem. 2004;15(12):710–716.
33. Haussler MR, Jurutka PW, Mizwicki M, Norman AW. Vitamin D receptor (VDR)-mediated actions of 1α,25(OH)2 vitamin D3: genomic and non-genomic mechanisms. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011;25(4):543–559.
34. Wang Y, DeLuca HF. Is the vitamin D receptor found in muscle? 2011;152(2):354–363.
35. Ceglia L. Vitamin D and skeletal muscle tissue and function. Mol Aspects Med. 2008;29(6):407–414.
36. Knapen MHJ, Braam LAJLM, Drummen NE, Bekers O, Hoeks APG, Vermeer C. Menaquinone-7 supplementation improves arterial stiffness in healthy postmenopausal women: a double-blind randomised clinical trial. Thromb Haemost. 2015;113(5):1135–1144.
37. Schurgers LJ, Vermeer C. Determination of phylloquinone and menaquinones in food. Pathophysiol Haemost Thromb. 2000;30(6):298–307.
38. Kanellakis S, Moschonis G, Stoupi S, Lyritis GP, Tsoumanis G, Manios Y. Vitamin K2 supplementation and bone health in postmenopausal women: a systematic review and meta-analysis. 2020;12(8):2322.
39. Vermeer C. Vitamin K: the effect on health beyond coagulation—an overview. Food Nutr Res. 2012;56:5329.
40. Maret W. Zinc in human health: effect of zinc on immune cells. Mol Med. 2015;21(Suppl 1):S7–S13.
41. Vermeer C. Vitamin K: the effect on health beyond coagulation—an overview. Food Nutr Res. 2012;56:5329.
42. Sandstead HH. Zinc deficiency: a public health problem? Am J Clin Nutr. 1994;59(5 Suppl):S493–S494.
43. Stiles LI, Ferrao K, Mehta KJ. Zinc, its transporter proteins, and the clinical implications. Clin Exp Med. 2024;24(1):56.
44. Liu SZ, Xu YC, Tan XY, et al. Transcription responses and subcellular localizations of three ZIP family members (zip10, zip13, and zip14) in yellow catfish. Int J Mol Sci. 2022;23(14):8034.
45. Zhang T, Sui D, Hu J. The histidine-rich loop in the extracellular domain of ZIP4 binds zinc and plays a role in zinc transport. Biochem J. 2019;476(12):1791-1803.
46. Küry S, Dréno B, Bézieau S, et al. Identification of SLC39A4 mutation in acrodermatitis enteropathica. Nat Genet. 2002;31(3):239-240.
47. Aydemir TB, Troche C, Kim MH, et al. Hepatic ZIP14-mediated zinc transport contributes to endosomal insulin receptor trafficking and glucose metabolism. J Biol Chem. 2016;291(45):23942-23951.
48. Liuzzi JP, Lichten LA, Rivera S, et al. Interleukin-6 regulates the zinc transporter Zip14 in liver and contributes to the hypozincemia of the acute-phase response. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(19):6843-6848.
49. Jimenez-Rondan FR, Ruggiero CH, McKinley KL, et al. Enterocyte-specific deletion of metal transporter Zip14 (Slc39a14) alters intestinal homeostasis through epigenetic mechanisms. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2023;324(3):G159-G176.
50. Dabbagh-Bazarbachi H, Clergeaud G, Quesada IM, et al. Zinc ionophore activity of quercetin and epigallocatechin-gallate: from Hepa 1-6 cells to a liposome model. J Agric Food Chem. 2014;62(32):8085-8093.
51. Clergeaud G, Dabbagh-Bazarbachi H, Ortiz M, Fernández-Larrea JB, O'Sullivan CK. A simple liposome assay for the screening of zinc ionophore activity of polyphenols. Food Chem. 2016;197(Pt A):916-923.
52. Bodiga VL, Vemuri PK, Kudle MR, Bodiga S. Zinc ionophores isolated from Terminalia bellirica fruit rind extract protect against cardiomyocyte hypoxia/reoxygenation injury. Bioorg Med Chem. 2021;47:116376.
53. Cione E, La Torre C, Cannataro R, Caroleo MC, Plastina P, Gallelli L. Quercetin, epigallocatechin gallate, curcumin, and resveratrol: from dietary sources to human microRNA modulation. Molecules. 2019;25(1):63.
54. Kavanagh O, Elmes R, O'Sullivan F, Farragher J, Robinson S, Walker G. Investigating structural property relationships to enable repurposing of pharmaceuticals as zinc ionophores. Pharmaceutics. 2021;13(12):2032.
55. Prasad AS. Clinical, immunological, anti-inflammatory and antioxidant roles of zinc. Exp Gerontol. 2008;43(5):370-377.
56. University College London Hospitals NHS Foundation Trust. Changes to Zinc testing (HSL labs) [Internet]. 2025 Mar 28 [cited 2026 Apr 3]. Available from: https://www.uclh.nhs.uk/professionals/gp-news/changes-zinc-testing-hsl-labs