Είναι γνωστόν ότι, η  περιφερική ζώνη του προστάτη αδένα είναι μια από  τις πλουσιότερες  περιοχές  του ανθρωπίνου σώματος σε ψευδάργυρο[1]

Συγκεκριμένα, η περιφερειακή ζώνη περιέχει περίπου 3.000 έως 5.000 nanomoles ψευδαργύρου ανά γραμμάριο ιστού, ενώ άλλοι ιστοί έχουν

Δρ Δημήτριος Ν. Γκέλης, Ιατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, Οδοντίατρος, Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών, Ιατρικός ερευνητής, Συγγραφέας. Κόρινθος www.pharmagel.gr,  www.gelis.gr,  pharmage2@gmail.com

Αικατερίνη Γκέλη  Ιατρός, Ακτινοδιαγνώστρια  με ιδιαίτερο ενδιαφέρον στην Ιατρική Διατροφολογία, Ακτινοδιαγνωστική και  ,Υπερηχογραφική Διαγνωστική Περιβαλλοντική Ιατρική, Συμπληρωματική Ιατρική Διεύθυνση Ιατρείου: Παπαληγούρα 16, Άσσος  Κορινθίας, Τηλ. 2741087758, 6944644820  email:kgkeli@hotmail.com

Ωστόσο, στον καρκίνο του προστάτη, τα επίπεδα ψευδαργύρου μειώνονται σημαντικά - κατά περίπου 60-80% - σε σύγκριση με τον φυσιολογικό και καλοήθη ιστό του προστάτη. Αυτή η μείωση στον ψευδάργυρο συνδέεται με τον μεταβολικό μετασχηματισμό των κυττάρων του προστάτη κατά την ανάπτυξη του καρκίνου[2].

Ο κύκλος του Krebs (ή κύκλος του κιτρικού οξέος)  είναι μια βιοχημική διεργασία που λαμβάνει χώρα στα μιτοχόνδρια των κυττάρων και αποτελεί βασικό μέρος του κυτταρικού μεταβολισμού. Είναι ένα από τα βασικά στάδια της κυτταρικής αναπνοής, δηλαδή της διαδικασίας με την οποία τα κύτταρα παράγουν ενέργεια από τα θρεπτικά συστατικά (όπως η γλυκόζη).

Ο κύκλος του Krebs είναι κεντρικός μεταβολικός κόμβος. Εκτός από την παραγωγή ενέργειας, παρέχει ενδιάμεσα προϊόντα για πολλές άλλες βιοχημικές οδούς, όπως η σύνθεση αμινοξέων, λιπών, και νουκλεοτιδίων[3].

Σύμφωνα με τους Renty B Franklin, Leslie C Costello (2007) τα αδενικά επιθηλιακά κύτταρα του ανθρώπινου προστάτη έχουν τη μοναδική ικανότητα να συσσωρεύουν υψηλά επίπεδα ψευδαργύρου.

Αυτό είναι απαραίτητο για την αναστολή της δραστηριότητας της μιτοχονδριακής ακονιτάσης (ένα ένζυμο που παίζει βασικό ρόλο στον κύκλο του  Krebs ή κύκλος κιτρικού οξέος), έτσι ώστε το κιτρικό να μπορεί να συσσωρευτεί για έκκριση στο προστατικό υγρό, το οποίο είναι μια κύρια λειτουργία του προστατικού αδένα.

Ως αποτέλεσμα, ο κύκλος του Krebs περικόπτεται με συνέπεια τη χαμένη παραγωγή ATP που θα προέκυπτε από την οξείδωση των κιτρικών.

Η κυτταρική συσσώρευση ψευδαργύρου αναστέλλει επίσης τη μιτοχονδριακή τερματική οξείδωση και την αναπνοή.

Εκτός από αυτές τις μεταβολικές επιδράσεις, η συσσώρευση ψευδαργύρου παρουσιάζει αντι-πολλαπλασιαστικές επιδράσεις μέσω  πρόκλησης της μιτοχονδριακής αποπτογένεσης. Η συσσώρευση ψευδαργύρου αναστέλλει επίσης τις επεμβατικές/μεταναστευτικές δραστηριότητες στα κακοήθη κύτταρα του προστάτη.

Οι αντιπολλαπλασιαστικές επιδράσεις και οι επιπτώσεις στην εισβολή και τη μετανάστευση συμβαίνουν μέσω της ενεργοποίησης ψευδάργυρου συγκεκριμένων ενδοκυτταρικών οδών σηματοδότησης.

Κατά συνέπεια, αυτές οι επιδράσεις επιβάλλουν αντικαρκινικές δράσεις από τον ψευδάργυρο.

Η ικανότητα των κυττάρων του προστάτη να συσσωρεύουν ψευδάργυρο οφείλεται στην έκφραση και τη δραστηριότητα του μεταφορέα πρόσληψης ψευδαργύρου, ZIP1. Για να αποφευχθούν οι αντικαρκινικές επιδράσεις του ψευδαργύρου, στον καρκίνο του προστάτη τα κακοήθη κύτταρα του προστάτη εμφανίζουν αποσιώπηση της έκφρασης του γονιδίου ZIP1 που συνοδεύεται από εξάντληση του κυτταρικού ψευδαργύρου.

 Ως εκ τούτου, το ZIP1 θεωρείται ως ογκοκατασταλτικό γονίδιο στον καρκίνο του προστάτη.

Εκτός από τα κύτταρα του προστάτη, παρόμοια ογκοκατασταλτικά αποτελέσματα του ψευδαργύρου έχουν εντοπιστεί σε αρκετούς άλλους τύπους όγκων.

Το 2024 ο Shahrzad Shahrokhi Nejad  και οι συνεργάτες του  μελέτησαν τη σχέση  μεταξύ των επιπέδων ψευδαργύρου ή της πρόσληψης ψευδαργύρου με την ανάπτυξη καρκίνου του προστάτη.

Γιαυτό το λόγο αναζήτησαν  στο   PubMed, το EMBASE, το Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) και το Web of Science (μηχανές  αναζήτησης βιβλιογραφίας  βιοϊατρικών και βιοεπιστημών ) όσα είχαν δημοσιευτεί μέχρι  την 1η Μαΐου 2023. Περιέλαβαν  περιπτώσεις ελέγχου και διατομές που μέτρησαν το επίπεδο ή/και την πρόσληψη ψευδαργύρου σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη ή κοόρτες (μεγάλες πληθυσμιακές ομάδες)  που αξιολόγησαν τη συσχέτιση μεταξύ ανάπτυξης ψευδαργύρου και προστατικού καρκίνου.

Μελέτες που δεν είχαν υγιή ομάδα ελέγχου αποκλείστηκαν. Το Ινστιτούτο Joanna Briggs χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της ποιότητας. Η μεροληψία δημοσίευσης αξιολογήθηκε, χρησιμοποιώντας τις δοκιμές Egger και Begg και την γραφική παράσταση διοχέτευσης.

Τελικά, συνολικά, περιέλαβαν 52 μελέτες (n = 44 περιπτώσεις ελέγχου, n = 4 κοόρτες και n = 4 διατομές) με συνολικό αριθμό 163909 συμμετεχόντων και βρήκαν ότι τα επίπεδα του ψευδαργύρου στον ορό, στα μαλιά και στο προστατικό υγρό  ή ιστό  ήταν σημαντικά χαμηλότερα ασθενείς με καρκίνο του προστάτη.

Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στο επίπεδο ψευδαργύρου στα νύχια και στην πρόσληψη ψευδαργύρου μεταξύ των ατόμων με καρκίνο του προστάτη και των υγιών ατόμων ελέγχου. Δεν υπήρξε καμία προκατάληψη δημοσίευσης εκτός από τα επίπεδα ψευδαργύρου στον ορό και τα μαλλιά με βάση τα τεστ Begg και Egger, αντίστοιχα. Η μέση βαθμολογία κινδύνου μεροληψίας ήταν 4,61 σε περιπτώσεις ελέγχου, οκτώ σε κοόρτες και επτά σε διατομές.

Συμπεράσματα: Ο ψευδάργυρος  του προστάτη μειώνεται στον καρκίνο του προστάτη[4]. Συνολικά, τα υψηλά επίπεδα ψευδαργύρου μπορεί να έχουν προστατευτικό ρόλο στον καρκίνο του προστάτη, ο οποίος μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως θεραπευτική ή προληπτική παρέμβαση. Απαιτούνται μελλοντικές μελέτες μεγάλης κλίμακας για να επιβεβαιωθεί αυτή  συσχέτιση[5].

To 2022 ο Leslie Costello περιέγραψε λεπτομερώς τη θεραπεία ενός ασθενούς με προχωρημένο ορμονοανθεκτικό καρκίνο του προστάτη που εξαρτάται από την τεστοστερόνη, χρησιμοποιώντας μια τοπική κρέμα κλιοκινόλης 3%, χορηγόντας ψευδάργυρο και καβεργολίνη.
Η θεραπεία στόχευε στην αποκατάσταση των ενδοκυτταρικών επιπέδων ψευδαργύρου σε κακοήθη κύτταρα του προστάτη, αξιοποιώντας τις κυτταροτοξικές επιδράσεις του ψευδαργύρου σε αυτά τα κύτταρα.
Ο ασθενής έλαβε επίσης καβεργολίνη (Dostinex), καθ΄όσον τα επίπεδα της προλακτίνης βρέθηκαν αυξημένα πάνω από το φυσιολογικό όριο.
Η καβεργολίνη είναι ένας αγωνιστής ντοπαμίνης — ένα φάρμακο που μιμείται τις επιδράσεις της ντοπαμίνης στον εγκέφαλο. Η κύρια κλινική της χρήση της είναι η μείωση των επιπέδων προλακτίνης δρώντας στους υποδοχείς ντοπαμίνης D2 στην υπόφυση[6].
 

Τα αυξημένα επίπεδα προλακτίνης αποτελούν παράγοντα που συνδέεται με την παρουσία προλακτινοεξαρτώμενου καρκίνου του προστάτη, που είναι άσχετος από τη δράση της τεστοστερόνης.
Για τον προλακτινοεξαρτώμενο καρκίνο του προστάτη, ο οποίος είναι ανθεκτικός στις συμβατικές θεραπείες δεν υπάρχουν αναγνωρισμένοι βιοδείκτες.

Η συνδυασμένη θεραπεία με επάλειψη μικρής δερματικής επιφάνειας με κρέμα κλειοκινόλης, την λήψη καρβεγολίνης (Dostinex) 0,25mg δύο φορές την εβδομάδα για δύο μήνες και την καθημερινή λήψη 10mg πικολινικού ψευδαργύρου, πρωί μεσημέρι βράδυ και καθημερινή λήψη ενός δισκίου μπικαλουταμίδης (Casodex) των 50mg είχε ως αποτέλεσμα τη σημαντική μείωση των επιπέδων του ειδικού για τον προστάτη αντιγόνου (PSA) και την εξάλειψη των κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων, υποδηλώνοντας ένα επιτυχές αποτέλεσμα της θεραπείας.

Το έργο του Leslie Costello δίνει έμφαση στον κρίσιμο ρόλο του μεταβολισμού του ψευδαργύρου στην εξέλιξη και τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη και υποστηρίζει την εξέταση θεραπειών που στοχεύουν στον ψευδάργυρο, ιδιαίτερα για καρκίνους του προστάτη που εμφανίζουν μειωμένη συσσώρευση ψευδαργύρου. Η έρευνες του Costello και του Franclin υποδηλώνoουνει ότι, η αποκατάσταση των επιπέδων ψευδαργύρου στα κακοήθη κύτταρα μπορεί να προκαλέσει κυτταροτοξικότητα και ενδεχομένως να οδηγήσει σε ύφεση της νόσου.

Για μια ολοκληρωμένη κατανόηση της έρευνας και των δημοσιεύσεων του Δρ. Costello, μπορείτε να επισκεφθείτε το προφίλ του στο Google Scholar ή στο προφίλ του στο ResearchGate , όπου έχει συγγράψει πάνω από 170 δημοσιεύσεις με επίκεντρο τον μεταβολισμό του ψευδαργύρου και τον καρκίνο του προστάτη[7].

Η βάση της έρευνας του Leslie Costello
Ο καρκίνος του προστάτη είναι μοναδικός μεταξύ των καρκίνων, επειδή τα φυσιολογικά επιθηλιακά κύτταρα του προστάτη συσσωρεύουν υψηλά επίπεδα ψευδαργύρου , ενώ τα κακοήθη κύτταρα του προστάτη χάνουν αυτή την ικανότητα . Ο Costello και ο συνεργάτης του Franclin, διαπίστωσαν ότι:
• Ο ψευδάργυρος είναι κυτταροτοξικός για τα κακοήθη κύτταρα του προστάτη.
• Ο καρκινικός μετασχηματισμός χαρακτηρίζεται από την καταστολή του μεταφορέα ψευδαργύρου ZIP1, οδηγώντας σε μειωμένο ενδοκυτταρικό ψευδάργυρο.
• Η αποκατάσταση των επιπέδων ψευδαργύρου στα καρκινικά κύτταρα του προστάτη μπορεί να προκαλέσει απόπτωση (κυτταρικό θάνατο) και να μειώσει τη βιωσιμότητα του όγκου[7].

Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση 

1.Renty B. Franklin, Beatrice Milon, Pei Feng, and Leslie C. Costello. [Frontiers in Bioscience 10, 2230-2239, September 1, 2005] 2230 ZINC AND ZINC TRANSPORTERS IN NORMAL PROSTATE FUNCTION AND THE PATHOGENESIS OF PROSTATE CANCER.

2.Ann Katrin Sauer , Hector Vela, Guillermo Vela, Peter Stark , Eduardo Barrera-Juarez, Andreas M Grabrucker. Zinc Deficiency in Men Over 50 and Its Implications in Prostate Disorders. Front Oncol. 2020 Aug 6:10:1293. 

3.Dylan Gerard Ryan, Luke A J O'Neill. Krebs cycle rewired for macrophage and dendritic cell effector functions. FEBS Lett. 2017 Oct;591(19):2992-3006.

4.Costello LC, Franklin RB. Zinc is decreased in prostate cancer: an established relationship of prostate cancer! J Biol Inorg Chem. 2011 Jan;16(1):3-8.

5.Shahrzad Shahrokhi Nejad, Zahra Golzari, Moein Zangiabadian, Amir Abbas Salehi,  Amniyeh Khozani, Rasoul Ebrahimi, Seyed Aria Nejadghaderi, Azadeh Aletaha. The association between zinc and prostate cancer development: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2024 Mar 20;19(3):e0299398.

6.Leslie C Costello.Clioquinol Zinc Ionophore for Terminating Advanced “Decreased Zinc” Testosterone-Dependent Prostate Cancer: A Case Report. August 2022 Mathews Journal of Case Reports 7(2):1-4. DOI:10.30654/MJCR.10073

7.Leslie C. Costello. Professor of Physiology and Oncology: University of Maryland
Verified email at umaryland.edu. GoogleScholar. https://scholar.google.com/citations?hl=en&user=iP8eG6cAAAAJ