Συγγραφείς: Δρ Δημήτριος Γκέλης (MD, ORL, DDS, PhD), Αικατερίνη Γκέλη, (MD, Radiologist)

Μέχρι το 2017 αρκετοί ερευνητές είχαν παρατηρήσει ότι τα μειωμένα επίπεδα του  ψευδαργύρου στον ορό συσχετίζονται με τον κίνδυνο εκδήλωσης  της νόσου του Πάρκινσον, αλλά τα αποτελέσματα αυτών των μελετών ήσαν ασταθή.

 Γιαυτό το λόγο ο Sun H. και οι συνεργάτες (2017) δημοσίευσαν τα αποτελέσματα της έρευνας που έκαναν στη διεθνή βιβλιογραγία, χρησιμοποιώντας  τις δημοσιεύσεις που έχουν γίνει στο   PubMed, Embase και Web of Science μέχρι  τις 10 Ιουλίου 2016.

Δρ Δημήτριος Ν. Γκέλης, Ιατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, Διδάκτωρ του Πανεπιστημίου Αθηνών Ιδιαίτερα Ενδιαφέροντα: Ιατρική έρευνα, Προληπτική Ιατρική, Συμπληρωματική Ιατρική Κόρινθος, Τηλ. 6944280764, 2741026658 email: pharmage@otenet.gr   www.gelis,  www.pharmagel.gr

Αικατερίνη Γκέλη, Ιατρός, Ακτινοδιαγνώστρια Π. Παπαληγούρα 16, Άσσος Κορινθίας, Τ. 6944644820 kgkeli@yahoo.com

Για το συνδυασμό των των ποτελεσμάτων χρησιμοποίησαν  την τυποποιημένη μέση διαφορά [Standardized mean difference (SMD)] και τα  διαστήματα εμπιστοσύνης 95% [Confidence Intervals 95% (CI)]. Τα διαστήματα εμπιστοσύνης είναι ένας τρόπος για να αναπαραστήσουμε πόσο «καλή» είναι μια εκτίμηση. Όσο μεγαλύτερο είναι το διάστημα εμπιστοσύνης  για μια συγκεκριμένη εκτίμηση, τόσο περισσότερη προσοχή απαιτείται κατά τη χρήση της εκτίμησης]  με μοντέλο τυχαίας επίδρασης.

Διεξήγαγαν  επίσης ανάλυση υποομάδας και μεταανάλυση αναγωγής ή παλινδρόμησης. Η μεροληψία δημοσίευσης εκτιμήθηκε, χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία ασυμμετρίας παλινδρόμησης του Begg. 

Συνολικά 11 άρθρα που αφορούσαν 822 ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον  και 777 υγιείς μάρτυρες συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση. Τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσής μας αποκάλυψαν ότι τα επίπεδα ψευδαργύρου στον ορό σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον  ήταν σημαντικά χαμηλότερα από εκείνα συγκρινομένων μαρτύρων  (SMD = -0,779, 95%CI = [-1,323, -0,234], P < 0,001). 

Η συσχέτιση ήταν επίσης σημαντική στις κατευθυνόμενες  μελέτες (SMD = -1,601, 95%CI = [-2,398, -0,805], P < 0,001). Δεν βρέθηκε προκατάληψη δημοσίευσης. Αυτή η μελέτη έδειξε ότι τα επίπεδα ψευδαργύρου στον ορό σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον ήταν σημαντικά χαμηλότερα από εκείνα σε υγιείς μάρτυρες [1].

Έκτοτε, η  συσχέτιση μεταξύ βαρέων μετάλλων και  της νόσου του Πάρκινσον είναι καλά επισημασμένη, αλλά λείπουν μελέτες που αφορούν   τα επίπεδα βαρέων μετάλλων και των μη κινητικών συμπτωμάτων της νόσου του Πάρκινσον, όπως η άνοια.

Γιαυτό, το 2023 ο  Lee J, και οι συνεργάτες δημοσίευσαν τα αποτελέσματα μιας  αναδρομικής μελέτης κοόρτης (μεγάλη πληθυσμιακή ομάδα), όπου συνέκριναν τα επίπεδα  πέντε βαρέων μετάλλων στον ορό [ψευδάργυρος (Zn), χαλκός (Cu), μόλυβδος (Pb), υδράργυρος (Hg) και το μαγγάνιο (Mn) σε 124 νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον.

Από τους  124 ασθενείς οι 40 περιέπεσαν  αργότερα σε άνοια με νόσο του Πάρκινσον  και 84 ασθενείς παρέμειναν χωρίς άνοια κατά τη διάρκεια του χρόνου παρακολούθησης.

Ακολούθως,  συνέλεξαν  κλινικές παραμέτρους της νόσου του Πάρκινσον και πραγματοποίησαν  ανάλυση συσχέτισης με τα επίπεδα βαρέων μετάλλων. Ο χρόνος μετατροπής της νόσου του Πάρκινσον σε άνοια  ορίστηκε ως ο χρόνος έναρξης χορήγησης των αναστολέων χολινεστεράσης, Οι αναστολείς της χολινεστεράσης είναι: η δονεπεζίλη (Aricept ή Peziled ή Donester), η ριβαστιγμίνη (Exelon) και η γκαλανταμίνη (Reminyl). Το όφελος από την χορήγηση αυτών των αναστολέων δεν περιορίζεται στη μνήμη, αλλά φαίνεται πως επεκτείνεται στη συμπεριφορά και τη λειτουργικότητα των ασθενών με άνοια. Τα μοντέλα αναλογικού κινδύνου Cox χρησιμοποιήθηκαν για τον εντοπισμό παραγόντων που σχετίζονται με τη μετατροπή της άνοιας σε άτομα με νόσο του Πάρκινσον. [Το μοντέλο αναλογικού κινδύνου Cox,  για παράδειγμα, είναι όταν  η λήψη ενός φαρμάκου μπορεί να μειώσει κατά το ήμισυ τον κίνδυνο εμφάνισης εγκεφαλικού επεισοδίου ή η αλλαγή του υλικού από το οποίο κατασκευάζεται ένα κατασκευασμένο εξάρτημα μπορεί να διπλασιάσει τον κίνδυνο αποτυχίας του]. 

Τα αποτελέσματα αυτής της έρευνας έδειξαν ότι η έλλειψη ψευδαργύρου ήταν σημαντική στην ομάδα των ασθενών με νόσο του Πάρκινσον με άνοια, συγκριτικά προς τα άτομα των ατόμων με Πάρκινσον, αλλά χωρίς άνοια.

 Το χαμηλότερο επίπεδο Zn στον ορό συσχετίστηκε σημαντικά με την K-MMSE [Η Κορεατική εξέταση ελάχιστης νοητικής κατάστασης (MMSE)] είναι ένα σύντομο παγκόσμιο όργανο που χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση των γνωστικών ικανοτήτων] και τη LEDD [Ισοδύναμη ημερήσια δόση Λεβοντόπα (Η λεβοντόπα είναι αντιπαρκινσονικό φάρμακο, που δρα στο κεντρικό νευρικό σύστημα και μετατρέπεται σε ντοπαμίνη στον εγκέφαλο) στους 3 μήνες ( r = -0,28, p < 0,01; r = 0,38, p <0,01). Η έλλειψη ψευδαργύρου  συνέβαλε επίσης στην εκδήλωση της άνοιας σε συντομότερο χρόνο (HR 0,953, 95% CI 0,919 έως 0,988, p < 0,01).

Συμπερασματικά η εν λόγω  κλινική μελέτη υποδηλώνει ότι ένα χαμηλό επίπεδο ψευδαργύρου στον ορό μπορεί να αποτελέσει παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη  νόσου του Πάρκινσον με άνοια  και θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως βιολογικός δείκτης παρακολούθησης της  μετατροπής της νόσου του Πάρκινσον σε άνοια[2].

Η μακροχρόνια χρήση της λεβοντόπα προκαλεί έλλειψη ψευδαργύρου

Το 2021 ο Hirofumi Matsuyama και οι συνεργάτες  μέτρησαν τα επίπεδα του ψευδαργύρου στον ορό 61 ασθενών με νόσο του Πάρκινσον  στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Mie  της Ιαπωνίας από τον Φεβρουάριο του 2018 έως τον Αύγουστο του 2018 και εξέτασαν τη σχέση μεταξύ των επιπέδων ψευδάργυρου στον ορό και της περιόδου δοσολογίας, της δόσης και της συχνότητας δοσολογίας της λεβοντόπα, καθώς και των συμπτωμάτων έλλειψη ψευδαργύρου συμπεριλαμβανομένης της διαταραχής της γεύσης. 

Έχει παρατηρηθεί  ότι, πιθανόν λόγω γήρανσης του γενικού πληθυσμού αυξάνεται συνεχώς ο αριθμός των πασχόντων από τη νόσο του Πάρκινσον. Επίσης παρατηρείται ότι στα ηλικιωμένα άτομα είναι πολύ συχνή η έλλειψη ψευδαργύρου.  

Οι ηλικιωμένοι ηλικίας 60-65 ετών και άνω έχουν πρόσληψη ψευδαργύρου κάτω από το 50% της συνιστώμενης ημερήσιας δόσης μια δεδομένη ημέρα και αυτό αποδίδεται στην κακή απορρόφηση του ψευδαργύρου από το έντερο, την ανεπαρκή μάσηση της τροφής, σε  ψυχοκοινωνικούς παράγοντες, αλληλεπιδράσεις φαρμάκων και αλλοιωμένες υποκυτταρικές διεργασίες [3]. 

Η αλληλεπίδραση με τα φάρμακα είναι μία από τις αιτίες της έλλειψης ψευδαργύρου, οι ηλικιωμένοι ασθενείς γενικά λαμβάνουν μόνιμη φαρμακευτική αγωγή τουλάχιστον μία φορά την ημέρα, γεγονός που αυξάνει τον κίνδυνο αλληλεπιδράσεων απορρόφησης φαρμάκου-ψευδαργύρου [4].

 Σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον, η μακροχρόνια λήψη πιθανών φαρμάκων χηλωσης ψευδαργύρου, συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας με LCIG (Levodopa-carbidopa intestinal gel), μπορεί να προκαλέσει έλλειψη  ψευδαργύρου[5]. 

Εν τω μεταξύ, έχει αναφερθεί ότι η έλλειψη ψευδαργύρου μπορεί να προκληθεί από φάρμακα όπως η D-πενικιλλαμίνη [6], η λεβοντόπα και το ανθρακικό λίθιο [7]. 

Επιπλέον, η λεβοντόπα έχει αναφερθεί ότι είναι χηλικός παράγοντας ψευδάργυρου: η λεβοντόπα μπορεί να συνδεθεί με τον εσωτερικό ψευδάργυρο και η προκύπτουσα ένωση απεκκρίνεται στα ούρα [7]. 

Με την πάροδο του χρόνου, αυτή η διαδικασία μπορεί να οδηγήσει σε έλλειψη ψευδαργύρου. Γενικά, η κλινική εκδήλωση της έλλειψης ψευδαργύρου περιλαμβάνει διαταραχή της γεύσης, ανορεξία, σεξουαλική ανεπάρκεια, στοματίτιδα και δερματίτιδα. Πιο συγκεκριμένα, το νευρικό σύστημα και το ανοσοποιητικό σύστημα επηρεάζονται ιδιαίτερα από την έλλειψη ψευδαργύρου και από τα αυξημένα επίπεδα ψευδαργύρου [8].

Έχει προταθεί ότι η διαταραχή της ομοιόστασης του ψευδαργύρου έχει κάποια επίδραση στην ανάπτυξη νευροεκφυλιστικών ασθενειών όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ, η νόσος πριόν και η νόσος του Πάρκινσον [9].

Ο ψευδάργυρος, εκτός από το ότι είναι ένα μικροθρεπτικό συστατικό που εμπλέκεται σε δερματικές διαταραχές, επούλωση πληγών, ανάπτυξη και δραστηριότητα του ανοσοποιητικού συστήματος [10],  θα μπορούσε να βελτιώσει την ποιότητα του ύπνου ενός ατόμου [11] και μπορεί επίσης να έχει ψυχολογικές επιπτώσεις. Ορισμένες αναφορές έδειξαν την ύπαρξη  σχέσης μεταξύ  των επιπέδων ψευδαργύρου και της εκδήλωσης ψυχολογικών συμπτωμάτων, όπως το άγχος [12] και η κατάθλιψη [13, 14] μεταξύ των ηλικιωμένων. 

Επιπλέον, άλλες αναφορές έχουν δείξει σημαντική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων ψευδαργύρου στα μαλλιά και ψυχιατρικών συμπτωμάτων, όπως η κατάθλιψη σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον [15]. 

Η μέση περίοδος χορήγησης της λεβοντόπα από τον Hirofumi Matsuyama και τους συνεργάτες του στους 61 ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον ήταν 8,0 ± 5,5 έτη, η μέση συχνότητα χορήγησης 3,4 ± 0,9 φορές/ημέρα και η μέση δόση χορήγησης 420,6 ± 237,1 mg/ημέρα. 

Βρέθηκαν αρνητικές συσχετίσεις μεταξύ των επιπέδων ψευδαργύρου και της δοσολογίας της λεβοντόπα και της συχνότητας δοσολογίας. Η ανάλυση πολλαπλής παλινδρόμησης έδειξε σημαντική συσχέτιση με τη συχνότητα χορήγησης της λεβοντόπα (β = -0,360,p = 0,007). 

Δεν παρατηρήθηκε σημαντική αλλαγή στα κλινικά συμπτώματα μετά τη χορήγηση ψευδαργύρου, αλλά το άγχος έτεινε να βελτιώνεται. Τα αποτελέσματά τους έδειξαν ότι η συχνή χορήγηση λεβοντόπα επηρέασε έντονα τα επίπεδα ψευδαργύρου στον ορό, τα οποία μπορεί να έχουν ανακουφιστικά αποτελέσματα στα ψυχιατρικά συμπτώματα. 

Επομένως, η πρόληψη της έλλειψης ψευδαργύρου μπορεί να είναι σημαντική κατά τη διάρκεια της θεραπείας με νόσο του Πάρκινσον [16]. Βάσει των παραπάνω δεδομένων, οι ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον που παίρνουν καθημερινά το αντιπαρκινσονικό φάρμακο λεβοντόπα/καρβιντόπα/εντακαπόνη είναι χρήσιμο να μετρούν συχνά τα επίπεδα του ψευδαργύρου στον ορό του αίματός τους.

Τα ιδανικά φυσιολογικά επίπεδα του ψευδαργύρου στον ορό κυμαίνεται από 70 έως 180 μgm/100 ml με μέση τιμή 120 ± 22 μgm/100 ml. Δεν έχει παρατηρηθεί  στατιστικά σημαντική διαφορά στις μέσες τιμές των επιπέδων ψευδαργύρου στον ορό σε σχέση με το φύλο, την ηλικία, τη φυλή, τις διατροφικές συνήθειες και την ημερήσια διακύμανση[17]. 

Σε περίπτωση έλλειψης ή ανεπάρκειας του ψευδαργύρου χορηγείται από το στόμα πικολινικός ψευδάργυρος (Zincobell). Κάθε κάψουλα του Zincobell περιέχει 10mg πικολινικού ψευδαργύρου, που είναι μια από τις πιο ευαπορρόφητες μορφές ψευδαργύρου και 119mg βιταμίνης C, η οποία αυξάνει ακόμη περισσότερο την απορρόφηση του ψευδαργύρου από το έντερο.

Η δοσολογία του Zincobell είναι μία κάψουλα καθε 6-8 ώρες ημερησίως μαζί με το φαγητό, ανάλογα με τα επίπεδα του ψευδαργύρου στον ορό. Η μεγίστη ημερήσια δόση του ψευδαργύρου είναι τα 40mg ημερησίως. Η  κάψουλα του Zincobell πρέπει πάντοτε να λαμβάνονται με το φαγητό, διότι αν ληφθεί με κενό στομάχι είναι δυνατόν, σε μερικά άτομα να προκαλέσει ναυτία.

Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση

1.Sun H, Liu X, Ge H, Wang T, Wang Y, Li W.Association Between Serum Zinc Levels and the Risk of Parkinson's Disease: a Meta-Analysis. Biol Trace Elem Res. 2017 Sep;179(1):45-51.

2.Serum zinc deficiency could be associated with dementia conversion in Parkinson's disease.

Lee J, Park S, Jang W.Front Aging Neurosci. 2023 Apr 27;15:1132907. 

3.Eugenio M., Javier R., Marco M., Laura C., Robertina G., Ligia-Esperanza D., Ascension M. Zinc: Dietary intake and impact of supplementation on immune function in elderly. Age Dordr. 2013;35:839–860.

4.Tapan K.B., David D. Intestinal absorption in health and disease: Micronutrients. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2003;17:957–979.

5.Matsuyama H., Matsuura K., Ishikawa H., Hirata Y., Kato N., Niwa A., Narita Y., Tomimoto H. Proposition of zinc supplementation during levodopa-carbidopa intestinal gel treatment. Brain Behav. 2018;8:e01143.

6.Henkin R.I., Bradley D.F. Hypogeusia corrected by Ni++ and Zn++ Life Sci. 1970;9:701–709.

7.Tomita H., Yoshikawa T. Drug-related taste disturbances. Acta Oto-Laryngol. Suppl. 2002;122:116–121.

8.Rink L., Gabriel P. Zinc and the immune system. Proc. Nutr. Soc. 2000;59:541–552.

9.Wojtunik K., Oniszczuk A., Waksmundzka H.M. An attempt to elucidate the role of iron and zinc ions in development of Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. Biomed Pharm. 2019;111:1277–1289.

10.Rahmati M., Safdarian F., Zakeri M., Zare S. The prevalence of zinc deficiency in 6-month to 12-year-old children in Bandar Abbas in 2013. Electron. Physician. 2017;9:5088–5091. doi: 10.19082/5088.

11.Cherasse Y., Urade Y. Dietary Zinc Acts as a Sleep Modulator. Int. J. Mol. Sci. 2017;18:2334.

12.Anbari-Nogyni Z., Bidaki R., Madadizadeh F., Sangsefidi Z.S., Fallahzadeh H., Karimi-Nazari E., Nadjarzadeh A. Relationship of zinc status with depression and anxiety among elderly population. Clin. Nutr. ESPEN. 2020;37:233–239.

13.Nakamura M., Miura A., Nagahata T., Shibata Y., Okada E., Ojima T. Low Zinc, Copper, and Manganese Intake is Associated with Depression and Anxiety Symptoms in the Japanese Working Population: Findings from the Eating Habit and Well-Being Study. Nutrients. 2019;11:847.

14.Anbari-Nogyni Z, Bidaki R, Madadizadeh F, Sangsefidi ZS, Fallahzadeh H, Karimi-Nazari E, Nadjarzadeh A. Relationship of zinc status with depression and anxiety among elderly population. Clin Nutr ESPEN. 2020 Jun;37:233-239.

15.Dos Santos A.B., Bezerra M.A., Rocha M.E., Barreto G.E., Kohlmeier K.A. Higher zinc concentrations in hair of Parkinson’s disease are associated with psychotic complications and depression. J. Neural Transm. 2019;126:1291–1301.

16.Hirofumi Matsuyama,Keita Matsuura, Hidehiro Ishikawa, Yoshinori Hirata, Natsuko Kato, Atsushi Niwa, Yugo Narita, and Hidekazu Tomimoto.Correlation between Serum Zinc Levels and Levodopa in Parkinson’s Disease. Nutrients. 2021 Nov; 13(11): 4114.

17.PN Arora, (Retd), KS Dhillon, SR Rajan, SK Sayal, and AL Das. Serum Zinc Levels in Cutaneous Disorders. Med J Armed Forces India.2002 Oct; 58(4): 304–306.