Δεν υπάρχει Ελληνόπουλο ή Ελληνοπούλα της εφηβικής ηλικίας, αλλά και σημαντικός αριθμός ενηλίκων Ελλήνων και Ελληνίδων που να μην πάσχουν από ακμή, σε ένταση και χρονιότητα που ποικίλει.

Δρ Δημήτριος Ν. Γκέλης, Ιατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, Οδοντίατρος, Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών. Φλάμπουρο Λουτρακίου, 20300, Τ. 27440 23768, 6944280764  www.gelis.gr   www.pharmagel.gr   pharmage@otenet.gr ΙΔΙΑΙΤΕΡΑ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝΤΑ: Συμπληρωματική Ιατρική, Κλινική Φαρμακολογία, Ιατρική Διατροφολογία

Αικατερίνη Γκέλη  Ιατρός,  Ακτινοδιαγνώστρια  με ιδιαίτερο ενδιαφέρον στην Ιατρική Διατροφολογία, Ακτινοδιαγνωστική και  Υπερηχογραφική Διαγνωστική Περιβαλλοντική Ιατρική,  Συμπληρωματική Ιατρική Διεύθυνση Ιατρείου: Παπαληγούρα 16, Άσσος  Κορινθίας, Τηλ. 2741087758, 6944644820  email:kgkeli@hotmail.com

Η ακμή αποτελεί αιτία πτώσης της αυτοεκτίμησης και της αυτοπεποίθησης  των πασχόντων, ενώ μερικούς τους οδηγεί και στην κατάθλιψη.

Τα άτομα με σοβαρή ακμή, ανεξάρτητα από την ηλικία τους, εξαιτίας της χαμένης αυτοπεποίθησής τους αναπτύσσουν συναισθήματα αποξένωσης και κοινωνικής απόσυρσης.

Γιαυτό η ακμή δεν πρέπει να παραμελείται και να αντιμετωπίζεται μεθοδικά, υπό ιατρική παρακολούθηση.

Η ακμή που χρονίζει και μένει αθεράπευτη ή η βαριάς μορφής ακμή  μπορεί να απελπίσει και να οδηγήσει τον πάσχοντα σε απόγνωση, ιδίως όταν έχει χρησιμοποιήσει τα κυκλοφορούντα καλλυντικά μέσα καθαρισμού του προσώπου, που του έχουν υποδείξει οι ειδικοί και μη ειδικοί, έχει ξοδέψει πολλά χρήματα για άκαρπες επισκέψεις σε  αισθητικούς ή γιατρούς, έχει πάρει όλα τα κλασσικά φάρμακα κατά της ακμής, αλλά χωρίς αποτέλεσμα.

Μορφές ακμής

Υπάρχουν τέσσερις μορφές ακμής η  φαγεσωρική, η βλατιδώδης, η φλυκταινώδης και η κυστική.

Η κυστική ακμή είναι η σοβαρότερη από τους άλλους τρεις τύπους ακμής  και χαρακτηρίζεται  από το σχηματισμό κύστεων που περιέχουν ένα μείγμα κερατίνης και σμήγματος σε αναλογίες που ποικίλουν.

Οι ασθενείς με κυστική ακμή συνήθως έχουν περισσότερες του ενός τύπου βλάβες (πολύμορφη μορφολογία), που ποικίλουν σε βαθμό σοβαρότητας.

Η συσφαιρωτική ακμή [conglobate  acne] είναι μια σοβαρή μορφή κυστικής ακμής με οζίδια και πυώδεις βλάβες, η οποία όταν σχετίζεται με συστηματικά συμπτώματα ονομάζεται κεραυνοβόλoς ακμή [acne fulminans].

Σύγχρονες θεραπευτικές απόψεις θεραπείας της ακμής

 Σήμερα στη θεραπεία της ακμής εφαρμόζεται συνδυασμός θεραπειών, ανάλογα με τη βαρύτητα και τη χρονιότητα της νόσου. 

Η εφαρμογή επιλεκτικής θεραπείας και πάλι εξαρτάται από το επίπεδο της ταξινόμησης της νόσου και τη σοβαρότητά της.

Η δημιουργία ουλών αποτελεί το κύριο κριτήριο για την επιλογή μιας συστηματικής θεραπείας. 

Χρησιμοποιούνται τα ρετινοειδή [ρετινάλη, τρετινοΐνη (ρετινοικό οξύ, Ρετιν –Α), ισοτρετινοΐνη και αλτρετινοΐνη. Τα ρετινοειδή είναι ουσίες που σχετίζονται με τη βιταμίνη Α και εφαρμόζονται τοπικά ή χορηγούνται από το στόμα για την ήπια φαγεσωρική ακμή.

Ο συνδυασμός ρετινοειδών με αντιβιοτικά και/ή υπεροξείδιο του βενζοϋλίου [benzoyl peroxide] μπορεί να εφαρμοστεί στην ήπια έως μέτρια, ως τοπική θεραπεία πρώτης εκλογής.

Δεν συνιστάται πλέον η τοπική εφαρμογή αντιβιοτικών, διότι τα βακτηρίδια έχουν αναπτύξει αντίσταση.

Η χρησιμοποίηση συστηματικών αντιβιοτικών σε συνδυασμό με τοπικά ρετινοειδή και/ή  υπεροξείδιο του βενζοϋλίου μπορεί να εφαρμοστεί στη μέτρια βλατιδοοζώδη ακμή και η  ισοτρετινοίνη για τη σοβαρή οζώδη κυστική ακμή .

Τα συστηματικά αντιανδρογόνα χρησιμοποιούνται στις γυναίκες κατά της μέτριας βλατιδοφλυκταινώδους ακμής.

Λόγω των εξελίξεων, που έγιναν τα τελευταία χρόνια και αφορούν την κατανόηση των φλεγμονωδών  μηχανισμών της ακμής αναμένεται η εμφάνιση νέων ασφαλών φαρμάκων, των οποίων η χρήση θα συνοδεύεται από τις λιγότερες δυνατόν παρενέργειες [1].

Εν τω μεταξύ δεν πρέπει  οι ασθενείς να αφήνουν την ακμή τους να εξελίσσεται και να χρονίζει. Οφείλουν να αξιοποιήσουν την εμπειρία και τη γνώση, ότι η συμπληρωματική χορήγηση ψευδαργύρου και βιταμίνης D3 μπορεί να αναχαιτίσει ή να βελτιώσει ή να μετριάσει τη βαρύτητα και χρονιότητα μιας ακμής.

Εξαιρετική επιλογή κατά της ακμής είναι η χρησιμοποίηση καψουλών πικολινικού ψευδαργύρου (10mg) με βιταμίνη C (119mg) που περιέχονται στο Zincobell.

O η προσθήκη της βιταμίνης C στο Zincobell, κάνει τον πικολινικό ψευδάργυρο, που είναι η πιο ευαπορρόφητη μορφή ψευδαργύρου, να απορροφηθεί περισσότερο  και να του αυξήσει τη βιοδιαθεσιμότητα.

Η Χορήγηση 4000ΙU φυσικής βιταμίνης D3 σε ελαιόλαδο, όπως είναι το D3-Gkelin drops, ενισχύει την ανοσοπροστασία του ασθενούς  και περιορίζει την εξάπλωση της βακτηριδιακής λοίμωξης και δερματικής φλεγμονής.

Συνιστάται όλοι οι ασθενείς με ακμή να μετρούν τα επίπεδα της 25 υδροξυβιταμίνης D3 στον ορό τους, τα οποία πρέπει να βρίσκονται στο ύψος των 50-80ng/ml, αν ο ασθενής θέλει η βιταμίνη D3 να δράσει δερματοπροστατευτικά.

Η σοβαρότητα της ακμής ορισμένων ασθενών δημιουργεί θεραπευτικές απογοητεύσεις στους ασθενείς και τουυς γιατρούς τους, οι οποίοι ενώπιον της σοβαρότητας της ακμής επιλέγουν φάρμακα, όπως η ισοτρετινοΐνη, η οποία όμως σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να έχει από ήπιες έως σοβαρότατες παρενέργειες, τις οποίες πρέπει να ανακοινώσει ο δερματολόγος στον ασθενή του προτού ξεκινήσει τη χορήγηση αυτού του φαρμάκου.

Τι είναι η ισοτρετινοΐνη;

Η ισοτρετινοΐνη έχει χαρακτηριστεί ως “θαυματουργό” φάρμακο , που άλλαξε επαναστατικά τα τελευταία τριάντα χρόνια τη θεραπεία της ακμής [2]..

Η χρήση αυτού του φαρμάκου μπορεί να συνοδευτεί από πολυάριθμες δυσάρεστες  παρενέργειες. Οι περισσότερες από αυτές τις παρενέργειες είναι προβλέψιμες και δοσοεξαρτώμενες και αυτό οδήγησε τους δερματολόγους στη δημιουργία θεραπευτικών σχημάτων, όσο το δυνατόν ασφαλών από τις παρενέργειες.

Κ

Φαγεσωρική μορφή ακμής

Βλατιδοφλυκταινώδης ακμή

Βλατιδώδης ακμή

Οζώδης ακμή

Κυστική ακμή

ανένα άτομο με ακμή δεν πρέπει να παίρνει ισοτρετινοΐνη χωρίς ιατρική συνταγή, διότι ο δερματολόγος ή ο γιατρός που χορηγεί την ισοτρετινοΐνη αναλαμβάνει την πλήρη ιατρική ευθύνη έναντι του ασθενούς του [3].

Η ισοτρετινοΐνη είναι μία ισομερής χημική ένωση με τη βιταμίνη Α  [13-cis-Vitamin A acid (13-cisRA). Η 13-cisRA προκαλεί ένα είδος προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου που, που λέγεται απόπτωση, μέσα στους σμηγματογόνους αδένες.

Αυτό έχει ως επακόλουθο τη μείωση της δράσης  σμηγματογόνων αδένων και τον περιορισμό της  παραγωγής σμήγματος και τον αριθμό των βακτηριδίων στην περιοχή του αδένα.

Ο περιορισμός της παραγωγής του σμήγματος στους σμηγματογόνους αδένες του δέρματος επιτυγχάνεται μέσω της πρωτείνης NAGL [neutrophil gelatinase-associated lipocalin] . Η NGAL είναι πρωτεΐνη με αντιμικροβιακές ιδιότητες που επηρεάζει την κυτταρική επιβίωση.

Οι ασθενείς που θεραπεύονται με την ισοτρετινοΐνη έχουν αυξημένη έκφραση της NGAL  στους σμηγματογόνους  αδένες τους, μέσα στους οποίους προκαλεί κυτταρική απόπτωση με αποτέλεσμα τη μείωση της παραγωγής σμήγματος και βελτίωση της ακμής.

Οι έρευνες έχουν αποκαλύψει ότι, το υπεύθυνο γονίδιο για την παραγωγή της  NGAL χάνει τη βιολογική του δραστηριότητα μέσα στους ανθρώπινους σμηγματογόνους αδένες από την ισοτρετινοΐνη [4].  

Σύμφωνα με τις οδηγίες χρήσης της  ισοτρετινοΐνης, το φάρμακο προορίζεται για  τη θεραπεία των  σοβαρών  περιπτώσεων  ακμής και τη σοβαρή οζώδη-κυστική  ακμή.

Σήμερα υπάρχει η τάση η  ισοτρετινοΐνη να δίνεται και σε ηπιότερες μορφές ακμής με μικρά δοσολογικά σχήματα από υπεύθυνους δερματολόγους, αφού βεβαίως έχουν αποτύχει οι κλασσικές θεραπείες ακμής με  ειδικά καλλυντικά, τοπικές θεραπείες, αντιβιοτικά, κλπ.  

Επειδή η ισοτρετινοΐνη είναι αποτελεσματική στη δυσίατη ακμή έχει αυξηθεί η φήμη της, όπως έχουν γίνει γνωστές και οι παρενέργειες που μπορεί να συνοδεύσουν τη  χρήση της.   

Πάνω από μισό εκατομμύριο άτομα, σε όλο τον κόσμο, έχουν χρησιμοποιήσει την ισοτρετινοΐνης , παρά το γεγονός ότι οι δερματολόγοι την αφήνουν ως τελευταίο όπλο, που θα χρησιμοποιήσουν κατά της ακμής [4] . Νεότερες πληροφορίες για τις παρενέργειες των φαρμάκων κατά της ακμής αναφέρονται στην εφημερίδα Η ΚΑΘΗΜΕΡΙΝΗ της 29ης Δεκεμβρίου του 2019.

Ισοτρετινοΐνη στη θεραπεία της ακμής

Ενδείξεις: 1982: FDA-έγκριση Ισοτρετινοΐνης για τη σοβαρή και ανθεκτική σε άλλες θεραπείες, κυστική ακμή

• Για ασθενείς > 12 ετών

• 2003, Ευρωπαϊκή Επιτροπή Αξιολόγησης Φαρμάκων, (SPC): χρήση της Ισοτρετινοΐνης σε σοβαρές μορφές ακμής (οζώδη, ή με κίνδυνο ουλοποίησης), μετά από αποτυχία επαρκούς θεραπείας με συστηματικά αντιβιοτικά [5, 6].

Προτείνεται η χρήση ισοτρετινοΐνης ως 1η  θεραπεία σε:

- Σοβαρή ψυχολογική επιβάρυνση λόγω της ακμής

- Ύπαρξη επιβιβαρυντικών προγνωστικών παραγόντων της ακμής [7].

Ανεπιθύμητες ενέργειες συστηματικής ισοτρετινοΐνης [8]

Συμπτώματα υπερβιταμίνωσης Α από διάφορα συστήματα, όπως:

• Δέρμα (Ξηρότητα δέρματος, Τριχόπτωση),

•Βλεννογόνοι, χειλιών, ρινός

• Οφθαλμοί (Ξηρότητα ματιών)

• Αυτιά (Διαταραχές της ακοής) [9]

• ΚΝΣ

• Μυαλγίες, αρθραλγίες, Κεφαλαλγίες

• Εργαστηριακές παράμετροι (Αύξηση τρανσαμινασών (15%), Αύξηση λιπιδίων (30%)

• Μυοσκελετικό σύστημα

• Ψυχιατρικές ανεπιθύμητες ενέργειες

• Τερατογένεση

• Νυκταλωπία (αδυναμία όρασης στο ημίφως., που μπορεί να διαρκέσει και να είναι μη αναστρέψιμη) [9].

• Φλεγμονώδης νόσος του εντέρου (ελκώδης κολίτιδα) [10, 11, 12]

• Βλάβη των ωοθηκών: Η μέτρηση των επιπέδων της anti-Müllerian hormone (AMH)  κατά την έναρξη και το τέλος της θεραπείας με ισοτρετινοίνη 22 γυναικών με ακμή έδειξε ελάττωση των επιπέδων αυτής της ορμόνης στον ορό. Αυτό σημαίνει ότι η ισοτρετινοΐνη ασκεί καταστρεπτικά αποτελέσματα στις ωοθήκες [13].  

Ισοτρετινοΐνη και ψυχιατρικές ανεπιθύμητες ενέργειες 

 Έχουν αναφερθεί αλλαγές διάθεσης, κατάθλιψη, ψύχωση, σπανίως αυτοκτονικός ιδεασμός, απόπειρα αυτοκτονίας και αυτοκτονία σε ασθενείς υπό ισοτρετινοΐνη. Η διακοπή της θεραπείας με Ισοτρετινοΐνη μπορεί να μην είναι επαρκής για την αναστροφή των ανωτέρω και μπορεί να χρειαστεί παρατεταμένη παρακολούθηση των ασθενών [14].

Από την άλλη πλευρά σε μια αναδρομική μελέτη επί  7.535 ασθενών υπό ισοτρετινοΐνη και 14.376 ασθενών  υπό συστηματικά αντιβιοτικά για την ακμή δε βρέθηκε συσχέτιση και ψύχωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ισοτρετινοίνη [15].

Η κατάχρηση της ισοτρετινοΐνης (παλαιά εμπορική ονομασία της, Accutane)

Πολλές φορές γίνεται κακή χρήση της ισοτρετινοίνης, καθώς μερικοί δερματολόγοι, κάτω από την πίεση των ασθενών τους, εύκολα  τη χορηγούν σε μιαν ακμή με λίγα σπιράκια και που δεν είναι χρόνια, χωρίς να σκέπτονται τις πιθανές δυσάρεστες παρενέργειες του φαρμάκου.

Επίσης ορισμένα άτομα με ακμή αγοράζουν χωρίς συνταγή γιατρού ισοτρετινοΐνη από το διαδίκτυο, μη γνωρίζοντας ότι η αγορά αυτή είναι παράνομη και άκρως επικίνδυνη, αφού η θεραπεία με ισοτρετινοΐνη πρέπει να γίνεται με τη στενή συνεργασία του γιατρού και του ασθενούς, καθώς μόνον έτσι θα αναγνωριστούν έγκαιρα οι παρενέργειες και θα αντιμετωπιστούν από το γιατρό.

Οι κίνδυνοι που υπ’άρχουν με την αγορά ισοτρετινοΐνης από το διαδίκτυο σύμφωνα με το FDA των ΗΠΑ)

Η ισοτρετινοΐνη είναι δυνητικά ένα επικίνδυνο συνταγογραφούμενο φάρμακο, που θα πρέπει να λαμβάνεται μόνο κάτω από τη στενή παρακολούθηση του γιατρού που το συνταγογράφησε, διότι αυτός φέρει την ιατρική ευθύνη, τόσο της θεραπείας, όσο και της έγκαιρης αναγνώρισης των παρενεργειών, ώστε να δειακοπεί έγκαιρα η χορήγηση του φαρμάκου.

Αν μια γυναίκα είναι έγκυος ή πρόκειται να μείνει έγκυος η ισοτρετινοΐνη μπορεί να προκαλέσει βλάβες στο έμβρυο (τερατογένεση), αποβολή, πρόωρο τοκετό και θάνατο του εμβρύου.

Αγοράζοντας ισοτρετινοΐνη από το διαδίκτυο αποφε΄’υγεται η διαδικασία ελέγχου από το γιατρό, για το αν επιτρέπεται ή εάν μπορεί η ασθενής να πάρει αυτό το φάρμακο ασφαλώς.

Όταν αγνοείται αυτή η διαδικασία, τότε η ισοτρετινοΐνη  μπορεί να προκαλέσει επικίνδυνες παρενέργειες. Όσοι πα΄’ιρνουν ισοτρετινοΐνη  μπορεί να εκδηλώσουν , πονοκέφαλο, θόλωση της οράσεως, ζάλη, ναυτία, έμετο, σπασμούς, εγκεφαλικό επεισόδιο, διάρροια και μυική ασδυναμία.

Επιπλέον έχουν ανακοινωθεί με τη χρήση της ισοτρετινοΐνης  σοβαρές ψυχιατρικές διαταραχές, όπως κατάθλιψη, ψύχωση, ιδέες αυτοκτονίας, απόπειρα αυτοκτονίας, αυτοκτονία.[FDA ALERT(7/2005), Action taken 8/12/2005 Labeling revision].

ΠΟΤΕ δεν αγοράζει κανείς ισοτρετινοΐνη , αν πρώτα δεν έχει πάρει τη γνώμη του γιατρού του.

ΠΟΤΕ δεν παίρνει ισοτρετινοΐνη μια έγκυος ή αυτή που επιδιώκει να μείνει έγκυος.

• • Όσοι πωλούν μέσω του διαδικτύου, χωρίς ιατρική συνταγή,  ισοτρετινοΐνη διαπράττουν παράνομη πράξη. Η ισοτρετινοΐνη κυκλοφορεί διεθνώς με τις εξής εμπορικές ονομασίες : Accutane, Amnesteem, Claravis, Sotret

Οδηγίες προς τις γυναίκες που παίρνουν ή πρόκειται να πάρουν ισοτρετινοΐνη σύμφωνα με το FDA των ΗΠΑ.

Η ισοτρετινοΐνη έχει διαβαθμιστεί από το FDA των ΗΠΑ ως φάρμακο κατηγορίας Χ για την εγκυμοσύνη. Αυτό σημαίνει ότι, αν μια γυναίκα μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ισοτρετινοΐνη είναι πρακτικά εγγυημένο ότι το έμβρυό της θα πάθει βλάβη.. Η ισοτρετινοΐνη  είναι εξαιρετικά τερατογόνο φάρμακο σύμφωνα με το FDA. [Isotretinoin (marketed as Accutane) Capsule Information. FDA Warning: Don't Buy Accutane Over the Internet

Στις ΗΠΑ μια γυναίκα που παίρνει ισοτρετινοΐνη θα πρέπει:

1. 1. Να χρησιμοποιεί δυο μεθόδους αντισύλληψης ταυτόχρονα, ένα μήνα πρίν και ένα μήνα μετά τη θεραπεία με ισοτρετινοΐνη,

2. Προτού πάρει μια γυναίκα ισοτρετινοΐνη  θα πρέπει να έχει δύο αρνητικά τεστς εγκυμοσύνης με ευαισθησία τουλάχιστον  25 mIU/ml  και να κάνει ένα επιπρόσθετο τεστ εγκυμοσύνης  σε κάε μκήνα επιπρόσθετης θεραπείας [16].

Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση

1. Zouboulis CC. Acne vulgaris. Hautarzt. 2014 Aug;65(8):733-50. doi: 10.1007/s00105-014-2853-9.

2.Mobacken H¹, Sundström A², Vahlquist A³.30 years with isotretinoin. "Miracle medicine" against acne with many side effects. Lakartidningen. 2014 Jan 15-28;111(3-4):93-6.

3.On SC¹, Zeichner J. Isotretinoin updates. Dermatol Ther. 2013 Sep-Oct;26(5):377-89.

4. Nelson AM1, Zhao W, Gilliland KL, Zaenglein AL, Liu W, Thiboutot DM. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin mediates 13-cis retinoic acid-induced apoptosis of human sebaceous gland cells. J Clin Invest. 2008 Apr;118(4):1468-78.

5.Strauss JS1, Krowchuk DP, Leyden JJ, Lucky AW, Shalita AR, Siegfried EC, Thiboutot DM, Van Voorhees AS, Beutner KA, Sieck CK, Bhushan R; American Academy of Dermatology/American Academy of Dermatology Association. Guidelines of care for acne vulgaris management. J Am Acad Dermatol. 2007 Apr;56(4):651-63. Epub 2007 Feb 5.

6. Brecher AR1, Orlow SJ. Oral retinoid therapy for dermatologic conditions in children and adolescents. Am Acad Dermatol. 2003 Aug;49(2):171-82; quiz 183-6.

7. Dréno B¹, Bettoli V, Ochsendorf F, Perez-Lopez M, Mobacken H, Degreef H, Layton A. An expert view on the treatment of acne with systemic antibiotics and/or oral isotretinoin in the light of the new European recommendations. Eur J Dermatol. 2006 Sep-Oct;16(5):565-71.

8. Katsambas A1, Papakonstantinou A. Acne: systemic treatment. Clin Dermatol. 2004 Sep-Oct;22(5):412-8.  

9. Akdag M1, Akkurt ZM, Gul A, Ucmak D, Yılmaz B, Sengul E, Topcu I. The effects of oral isotretinoin (13-Cis retinoic acid) on the inner ear: a prospective clinical study. Clin Invest Med. 2014 Apr 1;37(2):E102-7.

10.Teo K¹, Yazdabadi A. Isotretinoin and night blindness. Australas J Dermatol. 2014 Aug;55(3):222-4. doi: 10.1111/ajd.12107. Epub 2013 Oct 8.

10. Papaconstantinou I, Stefanopoulos A, Papailia A, Zeglinas C, Georgopoulos I, Michopoulos S. Isotretinoin and ulcerative colitis: A case report and review of the literature. World J Gastrointest Surg. 2014 Jul 27;6(7):142-5.

11. Passier JL¹, Srivastava N, van Puijenbroek EP. Isotretinoin-induced inflammatory bowel disease. Neth J Med. 2006 Feb;64(2):52-4.

12. Reniers DE¹, Howard JM. Isotretinoin-induced inflammatory bowel disease in an adolescent. Ann Pharmacother.2001 Oct;35(10):1214-6.

13. . Sikar Aktürk A1, Abalı R, Yüksel MA, Güzel EÇ, Güzel S, Kıran R. The effects of isotretinoin on the ovarian reserve of females with acne. Gynecol Endocrinol. 2014 Jan;30(1):30-3. doi: 10.3109/09513590.2013.860118. Epub 2013 Nov 20.

14. Segmiller FM1, Rüther T, Linhardt A, Dehning S, Möller HJ, Zetzsche T. Psychosis during treatment with isotretinoin. Ther Adv Psychopharmacol. 2013 Aug;3(4):244-5.

15.Jick SS1, Kremers HM, Vasilakis-Scaramozza C. Isotretinoin use and risk of depression, psychotic symptoms, suicide, and attempted suicide. Arch Dermatol. 2000 Oct;136(10):1231-6.

16 Manders KC1, de Vries LC, Roumen FJ. Pregnancy after isotretinoin use.Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157(41):A6567.